醫學

解開漸凍命運

最新研究找到漸凍症的遺傳突變線索,讓我們了解 這個疾病如何無情地摧毀運動神經元並奪走人們的行動能力, 為這個長期以來束手無策的疾病找出解方。

撰文/佩圖切利(Leonard Petrucelli)、吉特勒(Aaron D. Gitler)
翻譯/林雅玲

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解開漸凍命運

最新研究找到漸凍症的遺傳突變線索,讓我們了解 這個疾病如何無情地摧毀運動神經元並奪走人們的行動能力, 為這個長期以來束手無策的疾病找出解方。

撰文/佩圖切利(Leonard Petrucelli)、吉特勒(Aaron D. Gitler)
翻譯/林雅玲


肌萎縮性偏側硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)俗稱漸凍症,患者發病後,其神經與肌肉的互動功能會逐漸喪失,起初只會出現細微而常遭忽略的症狀,例如手腳動作笨拙、口齒不清。這個疾病原本少有人關注,直到美國職棒紐約洋基隊的傳奇一壘手路格里克(Lou Gehrig)莫名其妙在球場上表現失常。當時素有「鐵馬」之稱的路格里克在14年間連續出賽2130場比賽,在1939年6月診斷出罹患ALS後,旋即於7月在洋基球場舉行令人動容的引退告別。路格里克快速喪失控制肌肉的能力,12月時他已虛弱到無法參加自己獲選進入美國棒球名人堂的儀式。他逐漸癱瘓,最終臥床不起,他於1941年6月過世,年僅37歲。


美國每年有6000多人診斷出罹患ALS,這個疾病在美國常被稱為路格里克氏症,在歐洲稱為運動神經元疾病。ALS的發病年齡通常在50~60歲,但有時會發生在年輕人或80歲老年人身上。發病初期,腦部和脊髓中的運動神經元開始死亡。這些神經元經由脊髓傳送腦部指令給肌肉,當神經元逐漸死亡會導致行動力、敏捷性、言語甚至吞嚥功能喪失。多數情況下,大腦較高階的認知功能不受影響,隨著病程進展,ALS病患將意識清醒地看著自己身體逐漸衰敗。


患者很快就需要使用輪椅,最終只能臥床,無法與人溝通、自行進食,甚至無法自主呼吸,多數患者會在3~5年內死於呼吸衰竭。美國食品及藥物管理局(FDA)目前只核准一種治療ALS的藥物:銳利得(riluzole),一種麩胺酸(glutamate)阻斷劑,該藥物平均能延長三個月的生命,但至今ALS仍無法治癒。


1869年法國神經病理學家沙可(Jean-Martin Charcot)首度把這個疾病命名為amyotrophic lateral sclerosis,amyotrophic指肌肉沒有營養、lateral指死亡的運動神經元位於脊髓的側邊區域,sclerosis則是硬化,意指隨著神經元退化該區會變硬或結疤。


儘管沙可為此疾病命名並加以描述,但將近一個半世紀以來,ALS的複雜機制仍令科學家相當困惑。雖然ALS是致命疾病,但大約10%的患者可存活10年以上,有些甚至更久,其中原因不明,這一小部份患者包括了英國物理學家霍金(Stephen Hawking),ALS已伴隨他50多年。目前研究顯示ALS的致病因子中,環境不是主要因子,環境的影響很可能只是讓帶易感基因(susceptibility gene)的個體更加脆弱。最令人困惑的是,ALS大多是隨機發生。只有少於10%的病例來自家族遺傳,其餘皆屬於非遺傳性,或稱為偶發性ALS。


過去10年,DNA定序技術的進步使我們大幅增加此疾病的生物學基礎知識。不斷有研究指出,許多基因可單獨或共同提高個體對ALS的易感性。將近70%的家族性和10%的偶發性ALS病例,與特定的基因突變有關。另一方面,豐富的遺傳新知識也開啟了發展優良療法的契機,基因靜默(gene silencing)技術可望成為治療ALS某些類型的方法,目前已有兩種瞄準不同異常基因的藥物正準備進行臨床試驗。此外,研究人員正尋找有預警作用的生物標記,例如可在體液中量測到的生化物質或腦電位活動,幫助醫師及早診斷並評估病程進展,這些生物標記也可用於開發其他類型的藥物。


早期遺傳線索


家族性ALS患者有50%的機率會遺傳ALS給下一代,他們雖然只佔ALS病例的一小部份,但是對於了解疾病遺傳基礎非常關鍵。1993年,研究人員找到第一個與ALS有關的突變基因SOD1,大約有20%的家族性ALS病例具有這種突變。SOD1攜帶抗氧化酵素「超氧化物歧化?」(superoxide dismutase)的編碼,這種酵素能把高活性的超氧化物分子(一種氧自由基)轉化成較不具破壞力的型式。


最初研究人員認為,SOD1突變可能會削弱該酵素的抗氧化能力,讓氧自由基對運動神經元造成破壞。將近25年後,我們幾乎可確認機制並非如此。相反地,這種突變似乎引發科學家所說的「獲得毒性功能」(toxic gain of function),即突變酵素發揮超乎正常作用的功能。特別的是,這些新功能導致神經元中某些特定蛋白質的結構發生變化。


大多數ALS患者的大體解剖結果出現典型的腦部病理模式:運動神經元中聚集了成團的蛋白質。神經元要發揮最佳功能,必須有效回收細胞內的蛋白質,ALS患者體內的回收系統失效了。細胞合成的所有蛋白質包括酵素,都必須具有精準的立體結構才能正常運作。研究人員後來發現,SOD1突變似乎造成蛋白質折疊出錯並聚集。正常情況下,細胞會以一種名為泛素(ubiquitin)的分子標記來標記這些異常蛋白質,做為移除這些蛋白質的訊號,然而,當細胞的回收系統不堪負荷時,異常蛋白質便會堆積在細胞中。在某些類型的家族性ALS患者體內,運動神經元中充斥著被泛素標記的異常SOD1蛋白質。


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