醫學

抗癌軍團裝備升級

科學家現在能利用人工改造的免疫細胞成功治療一些末期癌症,這種細胞對抗癌症的能力比我們身體的天然免疫系統更強效且持久。

撰文/波西(Avery D. Posey Jr.)、強恩(Carl H. June)、列文(Bruce L. Levine)
翻譯/林雅玲

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抗癌軍團裝備升級

科學家現在能利用人工改造的免疫細胞成功治療一些末期癌症,這種細胞對抗癌症的能力比我們身體的天然免疫系統更強效且持久。

撰文/波西(Avery D. Posey Jr.)、強恩(Carl H. June)、列文(Bruce L. Levine)
翻譯/林雅玲


幾十年來,腫瘤免疫學家已經知道免疫系統是對抗癌症的重要盟友。然而早期號召免疫系統抗癌的效果令人失望,後來研究人員才發現,他們並未有效激發免疫系統的關鍵主力:T細胞。如果沒有強化T細胞辨識與攻擊癌細胞的能力,就像是要求免疫系統駕著紙飛機、拿著空氣槍上戰場。對抗癌細胞必須大幅強化T細胞功能的概念出現於1980年代,當時研究人員為了加強免疫系統的反應,先取出病患體內的T細胞,在實驗室裡大量增殖,再把它們送回患者體內。有些病患受益於這種治療策略,可惜通常無法持久,這些T細胞在患者體內快速消耗後就停止運作。


許多團隊從不同角度探討這個問題,早在1990年代中期,我們(強恩和列文)就開始研發愛滋病的新療法,改良既有技術以強化取自患者體內的T細胞,比起過去的方法,我們的方法能讓T細胞數量更多、更強效也更持久,對抗癌細胞更有力。大約10年前,研究人員以基因工程改造的T細胞,能有效瞄準並攻擊某些源於各種白血球的癌症,例如白血病和淋巴瘤。這些人工改造的免疫細胞稱為「嵌合抗原受體T」(CAR-T)細胞,過去幾年已有數十項與CAR-T相關的臨床試驗、總共將近1000名白血病或淋巴瘤末期的病患參與。雖然不同類型的腫瘤病患對治療的反應不同,但仍有超過半數活得比預期壽命長,而且數百人的體內已無腫瘤蹤跡。研究人員逐漸形成共識,認為針對特定類型的血癌,CAR-T療法能提供持久治療,無論是單獨提供CAR-T細胞或合併其他療法。下一個挑戰是檢驗這種療法能否有效對抗其他類型的腫瘤,以及減輕副作用(曾經出現死亡案例)。無論如何,20年來腫瘤免疫學家努力解決一連串困難,著實獲得令人振奮的成果。


磁珠活化T細胞


在研發出CAR-T細胞的這條路上,一開始的任務其實很簡單,我們只是想了解如何強化取自患者體內的T細胞殺死細胞的能力。T細胞要活化必須接收免疫系統成員「樹突細胞」的信號,接收指令後,T細胞才能完全發揮功能,複製更多攻擊同樣目標的T細胞,並釋出細胞素(cytokine)進一步激發身體的免疫反應。幾天後,T細胞會停止活動,讓身體和免疫系統恢復常態。


我們於1990年代中期進行愛滋病毒研究之際,決定開發在實驗室就能活化T細胞的程序。我們的目標是取得患者體內的T細胞,活化並大量增殖(比體內自然增殖的量高出許多),再把這些T細胞送回患者體內,我們希望這些T細胞能增強患者對抗愛滋病毒和愛滋末期其他感染的免疫力。不過,我們得先找到活化T細胞的好方法,理論上可以讓它們與來自同一患者的樹突細胞接觸,但樹突細胞的數量和性質變異甚大,尤其是在愛滋病患者或癌症患者身上。為了解決這個問題,我們決定開發人工代替品取代樹突細胞。最終我們鎖定一種微小磁珠,在這些磁珠上包覆兩種蛋白質,模擬樹突細胞並增強其活化T細胞的能力。接著從患者的血液蒐集T細胞,以我們的多用途磁珠活化它們。5~10天後,每位患者的T細胞都複製出100顆以上的T細胞。我們發展的磁珠活化T細胞策略,現在是許多研究人員進行不同實驗和臨床試驗的主要方法。


人體啟動免疫反應對抗腫瘤時會面臨兩種主要挑戰:一是大量湧現的惡性腫瘤細胞其實源自於身體的正常細胞,我們的免疫系統已演化成不會攻擊自身組織,沒有區分癌細胞和正常細胞的能力;第二個挑戰是,許多癌細胞會利用各種技巧阻止免疫反應,它們學會如何躲避免疫細胞以及如何干擾免疫反應。免疫系統為了預防錯殺正常組織,T細胞在攻擊癌細胞前,會先檢查癌細胞表面是否有兩種蛋白質:第一種是名為「主要組織相容性複合體」(MHC)的大型蛋白質複合物,MHC分子上架著蛋白質片段(即抗原),也就是樹突細胞呈現給T細胞辨識的信號;第二種是共同刺激配體(co-stimulatory ligand),它能提供信號告知T細胞啟動攻擊。如果癌細胞表面沒有抗原與MHC形成的複合體或共同刺激配體,T細胞便不會攻擊它。因此,癌細胞至少具有兩種欺騙免疫細胞的方法:停止合成細胞表面的MHC,或是呈現傳遞不活化信號的共同刺激配體給T細胞。


利用愛滋病毒傳送基因


不過,若是研究人員利用基因工程改造T細胞,並研發出取代樹突細胞活化T細胞的方法後,能否進一步選擇T細胞攻擊的目標抗原呢?例如把目標設定成癌細胞表面大量存在的蛋白質,因此不需要透過MHC分子呈現給T細胞?此外,可以讓人工改良的T細胞不需遵循典型的兩道程序就能攻擊腫瘤細胞嗎?這些問題直到CAR-T細胞技術的出現才一一破解。解決方法是讓T細胞配備能夠製造一種合成分子CAR的基因,CAR可以同時執行兩項任務:偵測選定的抗原,以及活化T細胞(即使缺少正常的「啟動」信號)。我們的策略是結合抗體片段和已知會刺激T細胞的其他蛋白質(抗體通常會攻擊細菌和病毒)。進一步來說,我們設計的CAR會把類似抗體的部份突出於細胞表面,這個部份能與特定的腫瘤抗原結合。CAR的其他成份則穿進T細胞的細胞膜,在偵測到腫瘤抗原時立即產生適當信號活化T細胞。


當然,瞄準腫瘤特異抗原來對抗惡性腫瘤並非全新的概念。1990年代,臨床上就已開始使用單株抗體治療癌症病患,這些抗體會搜尋腫瘤細胞表面最主要的特定蛋白質。不過抗體在體內只能存活幾個星期,而CAR-T細胞上的基因改造分子則能與T細胞同時存在,達數年之久。因此,我們的挑戰變成讓T細胞製造出特定的抗體與活化劑分子形成的複合體,我們借重愛滋病毒已知偏好感染T細胞的特性,移除病毒裡原本的致死基因,替換成製造抗體與活化劑分子形成的複合體所需的嵌合基因。接著讓這些無害的愛滋病毒感染從患者體內取出的T細胞。改造的病毒就像特洛伊木馬一樣,把基因傳送到T細胞裡,而細胞製造出CAR並裝配到細胞表面。包括我們在內的幾個研究團隊使用這類技術重新塑造T細胞,讓它們只需辨識腫瘤細胞表面的單一蛋白質就能展開攻擊,也就是不需要MHC或共同刺激配體的存在。此外,這個量身訂做的新型T細胞可以精準搜尋研究人員設計的任何一種抗原,甚至是多種抗原的組合。


我們在1995~2000年代初與其他研究人員合作,研究如何把來自愛滋患者體內的T細胞轉化為CAR-T細胞,並針對這種細胞進行人體臨床試驗。目前我們仍持續改良技術,預計再過幾年就能提供更進一步的愛滋病療法。後來有幾個研究團隊開始測試癌症患者對CAR-T細胞的反應,我們的團隊試圖結合幾項技術,包括利用磁珠活化T細胞、利用CAR技術重設並改變T細胞的攻擊標的,以及利用無害的愛滋病毒傳送CAR基因到T細胞。


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