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我的醣科學研究之路

2016年1月,美國總統歐巴馬在國情咨文中強調美國應該要領先世界,本著挑戰不可能任務的精神,發展根治癌症的方法,就是目前的「國家癌症登月計畫」(National Cancer Moonshot)。台灣由於在癌症基因體研究已累積深厚的資源與成果,是美國癌症研究院邀請參與的國家之一。我所致力研究的醣分子不僅廣泛存在於細胞中,也和許多疾病有關,意外引導我走向以醣科技發展治癌及傳染性疾病新藥的開發。

撰文/翁啟惠

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我的醣科學研究之路

2016年1月,美國總統歐巴馬在國情咨文中強調美國應該要領先世界,本著挑戰不可能任務的精神,發展根治癌症的方法,就是目前的「國家癌症登月計畫」(National Cancer Moonshot)。台灣由於在癌症基因體研究已累積深厚的資源與成果,是美國癌症研究院邀請參與的國家之一。我所致力研究的醣分子不僅廣泛存在於細胞中,也和許多疾病有關,意外引導我走向以醣科技發展治癌及傳染性疾病新藥的開發。

撰文/翁啟惠


生物界的三大分子核酸、蛋白質及醣分子中,醣分子所扮演的角色是最不被了解的。主要是因為缺乏研究醣分子的工具,雖然已知醣分子與細胞的發育、分化、病毒及細菌之感染、癌細胞的擴散,以及很多細胞間或細胞內訊息的傳遞皆有關聯,但真正的機制仍不很清楚。最典型的例子是人的血型決定於紅血球上醣分子的差異,不同流感病毒在入侵宿主時會先辨認宿主細胞上的不同醣分子。也因為缺乏工具及對作用機制的不了解,我們從小學到大學的課程幾乎沒有關於醣分子的科學,更遑論它的功能及重要性了。


我在大學畢業後開始跟隨台灣大學化學系王光燦教授,並在中央研究院當助理,學習到蛋白質化學及合成的工作,也讀了碩士學位,但在這研究過程中,我始終對醣分子的存在有著好奇心,只是沒機會碰觸這議題。一直到31歲赴美進修博士學位時,才有機會接觸到利用酵素合成醣分子的研究,也因此對醣分子科學產生濃厚的興趣。畢業後也一直在美國學術界進行醣分子科學的研究。52歲時決定從美國回台,在中研院服務,並繼續醣分子科學的研究。雖然我知道回台服務的決定一定會影響我的學術生涯,但是我很欣慰回台後能繼續研究,甚至能將我及合作同事的基礎研究成果透過技轉授權給業界繼續研發產品,並有機會在產學的互動與合作下,協助生技產業的創新與發展。在這過程中,我對台灣生技產業所面臨的挑戰有更進一步的了解。但我相信今天的醫療進步是基於過去的研究,同樣的道理,今天投入生技研究,將會帶來更進步的醫療。


很多人說科學研究的道路是非常辛苦而孤獨無趣的,但我覺得不盡然,有興趣就不覺得乏味,而興趣是可以培養的。我選擇醣分子科學是因好奇而開始,後來發現醣分子的合成太複雜且和很多疾病有關,就產生興趣而轉向如何發展新的醣分子合成法。後來利用合成的醣分子材料進行研究醣分子在疾病形成所扮演的角色而有些了解,又覺得可用醣分子技術來發展新的藥物或檢測方法,以解決疾病問題。我的醣分子科學研究之路,從好奇而產生興趣,到了解問題及解決問題的過程,可以說是我在醣分子科學的研究生涯中最值得回憶、也值得分享的。


大量合成奠定基礎


我在大學畢業後的八年研究工作期間,看到同學都已經學成回國成為教授,因此碩士畢業後,我決定出國深造,畢竟沒有學位,在學術生涯的發展會有困難。不過我是以指導教授為目標,而不是追逐名校。我決定不再繼續蛋白質方面的研究,就去搜尋各大學教授的研究狀況,做為選擇的參考。


在那個年代,經常看到科學文獻討論未來將會應用生物方法製造複雜的生物分子,尤其是那些大又複雜的分子,像是蛋白質或多醣化合物,都具有生物活性,但幾乎不可能用傳統化學方法製成,我當時就有預感:將來的化學合成工作,免不了利用生物方法來合成複雜的多醣體。由於我已和王光燦共同發表30多篇論文,有信心能夠直接申請到獎學金,因此進入美國麻省理工學院(MIT)化學系跟隨懷特賽茲(George M. Whitesides)學習,他正在研究一種以酵素為主的新化學合成法。我選擇加入他的實驗室,並不是看上MIT的光環,而是那裡的研究主題是我感興趣的。如果沒有之前在台灣的八年經歷,我也許就不會找懷特賽茲當指導教授。


我在暑假剛開始就抵達美國。懷特賽茲一見到我,就給我一個題目,但是我覺得方向有問題,竟然以生硬的英文直接說:「這不會有結果。」我直覺認為合成的產物會和水作用,所以得不到預期的產物。他有點意外,說道:「你得試試看。」過了一個星期,我還是說不會有結果。之後懷特賽茲什麼都沒說就走了。於是我進行實驗證實我的想法,一個月後把結果交給他。我的想法是雖然原來設想的方法不成功,但是有新的發現還是可以請他看一看。隔天晚上我就被老師叫到辦公室,原來他把我的結果寫成了一篇論文,並和我逐字討論,我在MIT的第一篇論文就是這樣出來的。在這一年的夏天又完成了另一篇論文。從此之後懷特賽茲對我的實驗技術有信心,也肯定我的能力。在他的大方向指導下,我花了很多精神自己設計實驗,學習到如何獨立工作及寫作,這種啟發式的訓練對我往後的發展影響非常大。


我花了三年便取得MIT的博士學位,畢業前總共發表了20篇論文,都是關於以酵素進行有機合成的研究。我沒有花太多時間寫畢業論文,而是在畢業口試之前把已經發表的論文整理好交給口試委員,很輕鬆便通過了。因為他們認為有這麼多論文,當然有資格得到博士學位,口試只是形式而已。


得到博士學位之後我準備回到中研院,因為我是以留職留薪出國。不過懷特賽茲鼓勵我留下,他覺得我在美國會更有發展。但王光燦希望我回去,還為此去美國找懷特賽茲,兩人商談之後認為我應該留下。於是我就賣了台灣的房子、償還中研院的薪水,然後和懷特賽茲一起到哈佛大學,進行了一年的博士後研究,接著才開始申請大學的教職。我於1983年受聘到德州農工大學擔任助理教授。兩年後,我獲頒了美國國家科學基金會總統青年學者獎的化學類獎章,也因為這個獎,我得到了美國國家科學基金會和業界配合款的補助。在那不久前,我才獲得席艾勒學者生物醫學獎,在德州農工大學的初期就能夠得到兩個獎項,對我的學術生涯有莫大的幫助:我因此受邀在數家企業中擔任顧問,我的身分雖然是顧問,其實是在企業中學習,因而了解大企業的研發工作及資深顧問們如何提出問題及協助解決問題。1987年,我升為正教授。


到了1989年,我本要考慮史丹佛大學的聘請,到該校化學系任職。我先到舊金山看一下史丹佛大學的校區環境,回程中接到加州的斯克里普斯研究院(The Scripps Research Institute, TSRI)邀請我去演講的電話。演講後,院長勒納(Richer Lerner)當場就邀請我擔任剛要成立的化學系講座教授。我決定到TSRI可說是憑著直覺的,雖然TSRI沒有從事化學研究的經歷,但是在生物醫學領域相當知名,所以聽了勒納的想法後,我認為化學領域對生物醫學的發展很有潛力,就決定到TSRI,並協助成立化學博士班學程,開創化學生物學(Chemical Biology)領域。10年後,TSRI在這個領域被評為全美第一名。


我在美期間,從學生時代開始就對醣分子在生物體所扮演的角色有興趣,並在MIT期間與指導教授於1982年發表全世界第一篇以酵素法量產多醣分子的論文。在TSRI服務期間,是我在醣分子科學的研究最有成就也最受注目的時期,除了繼續發明以酵素大量合成各種不同醣分子的新方法,也開發第一個快速且可程式化的自動醣分子化學合成法(即「一鍋式合成法」),並先後在1992年及1999年刊登於《美國化學學會期刊》(Journal of the American Chemical Society)。我們不只可以用自動化一鍋法合成出多種癌細胞上的特殊醣分子抗原(例如Globo H,是一種含有六個單醣的寡醣,後來我們發現在15種癌細胞表面皆含有這種特殊的寡醣),也於1997年發表用酵素法合成出第一個複雜的均相化(homogeneous)醣蛋白分子。


因為這兩個有關醣分子合成的突破,開啟了我對醣分子在生物體的功能及其與疾病關係的研究,乃至於在醫學上的應用,例如癌症疫苗、均相化醣蛋白及抗生素的研發,我也因此獲得很多國際獎項,並獲選中研院及美國國家科學院院士。同時也曾兼任日本理化學研究所的職務,因此而遇到了當時的中央研究院院長李遠哲,成為我返台服務的契機。


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