醫學

思覺失調遺傳之外

科學家長久以來透過遺傳研究了解思覺失調症成因,但所知仍有限,搜索致病基因近年逐漸轉為探討可能提高罹病風險的環境因素。找出遺傳與環境複雜的交互作用並發展新療法,是當前要務。

撰文/巴爾特(Michael Balter)
翻譯/林雅玲

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思覺失調遺傳之外

科學家長久以來透過遺傳研究了解思覺失調症成因,但所知仍有限,搜索致病基因近年逐漸轉為探討可能提高罹病風險的環境因素。找出遺傳與環境複雜的交互作用並發展新療法,是當前要務。

撰文/巴爾特(Michael Balter)
翻譯/林雅玲


去年,美國哈佛大學、麻省理工學院、波士頓兒童醫院等數間機構的 研究人員宣佈,找到一個與思覺失調症(schizophrenia)顯著相關的基因, 引發媒體熱烈報導。《紐約時報》和《華盛頓郵報》評論該研究 「具指標意義」,而美國有線新聞電視網(CNN)盛讚其「開創價值」, 《經濟學人》甚至一改保守態度,肯定遺傳學「為這個惱人的疾病開啟一扇窗口」。


我們隱約能理解媒體為何如此關注這個議題,因為思覺失調症的研究結果總是令人失望。這個複雜且令人困惑的精神疾病其生物學機制長久以來是個謎,然而我們為它付出的代價卻很清楚,光是美國,每年用於病患照護的總金額估計就達600多億美元,其中包含醫療保健的花費,以及失業和早逝所造成的間接經濟損失。破解該疾病的主要成因,將是重大的醫學進展。


大規模遺傳研究於10多年前展開,各界寄予厚望,期待從中獲得嶄新見解和療法。我們確實亟需有所進展,因為現有的抗精神病藥物僅能抑制最明顯的症狀,例如妄想和幻覺,還經常引發嚴重副作用,而且對於慢性症狀例如社會退縮(social withdrawal)和認知功能缺陷,幾乎沒有任何效果。


然而,這些遺傳研究未能滿足我們的期待。針對思覺失調症、憂鬱症、強迫症和雙極性疾患(bipolar disorder,俗稱躁鬱症)的大量遺傳研究僅傳達出一個訊息:我們很可能無法憑藉單一基因發展出新療法,即使是去年登上頭條新聞的研究也不例外。但這些研究仍讓我們更清楚得知:想了解思覺失調症的心智發展歷程,是多麼艱鉅的任務。


人群中的1%


研究精神疾病的科學家有堅實的理由認定,從遺傳下手有助於推動該領域突破進展。數十年來的家族和雙胞胎研究均指出,思覺失調症的罹病風險與遺傳因素強烈相關;該疾病盛行率變動幅度不大,也強化了此觀點:儘管環境和社會經濟狀況差異巨大,世界各地的盛行率大約都是1%。


遺傳學家也知道,找出背後的調控基因並非易事。要在整個人類群體中確定哪幾個基因強大到足以引發思覺失調症,幾乎不可能,它們可能僅出現於少數思覺失調症患者的身上。另一方面,相對常見的基因對於思覺失調症的影響較輕微,因此難以偵測,要找到它們需要更大的統計檢定力,這意味要有大量樣本(包括數萬名病患和對照受試者)。科學家為了克服這項挑戰,於2007年啟動「精神疾病基因組聯盟」(PGC),共同研究思覺失調症等精神疾病,目前共有38個國家800多名研究人員參與,並蒐集了90多萬名受試者的樣本。


PGC思覺失調症工作小組主席、英國卡地夫大學的精神疾病遺傳學家歐杜諾文(Michael O'Donovan)表示,整合全基因組關聯性研究(GWAS)中「極為龐大的樣本數」,確實需要採用全球合作的策略。PGC在2014年7月提出的報告備受矚目,他們總共研究了3萬7000名思覺失調症病患和11萬3000名對照受試者。該研究找到染色體上108個與思覺失調症有關的位點,其中包括腦部訊號傳遞系統的基因,相關基因產物也是目前抗精神病藥物的主要標靶。找到這些與疾病相關的基因,意味採用GWAS來研究思覺失調症應該是可行的。


研究結果也顯示,與思覺失調症關聯最強的遺傳位點是「主要組織相容性複合體」(MHC)蛋白質的基因編碼,MHC的主要功能是辨識入侵體內的外來物,也能警示免疫系統做出反應。這項發現促使美國哈佛大學-麻省理工學院博德研究院的遺傳學家麥卡洛(Steven McCarroll)進一步研究MHC,麥卡洛團隊在深入探索後找到C4(一種MHC基因)的變異型,發現受試者當中若擁有該變異,會讓罹患思覺失調症的比率從1%提升為1.27%。


儘管增加幅度不大,這篇在去年刊登於《自然》的論文指出,他們的研究結果至少能說明某些案例的病因。而這項研究的重要性不只於此,研究人員還發現,每個人擁有的C4基因不只在DNA序列有差異,基因長度與複製數也不同。

過去的研究結果讓科學家開始思考,相對罕見的複製數變異(CNV)是否也在思覺失調症中扮演要角?他們不斷爭論,思覺失調症的關鍵基因到底是大幅提升罹病風險的罕見變異,或僅是些微增加風險的常見變異?而去年這項新研究證實了CNV與思覺失調症的關聯。研究人員比對思覺失調症患者(仍在世或已死亡)與對照受試者的大腦,發現患者腦中明顯有更多C4蛋白,這種現象與額外的基因複製數有關。

研究人員為了詳細檢視C4的分子作用機制,利用實驗小鼠腦進行研究。博德研究院的史蒂文斯(Beth Stevens)是這方面研究的先驅,她發現C4蛋白是透過「修剪」不再需要的神經連結(稱為突觸)來協助大腦發育。突觸修剪是大腦成熟過程的一環,但若該程序過度活化,將會修剪掉太多突觸;這也許能解釋思覺失調症的一些病徵,此外這也可能是患者大腦皮層較薄且突觸較少的原因。思覺失調症及其他類型精神疾病通常在青少年晚期和成年初期確診,這也是大腦發育成熟的最後階段。

有些科學家認為,這些關於C4的研究發現,證明了GWAS是尋找疾病相關基因的一種相對新穎的研究方法。北卡羅來納大學教堂山分校醫學院的精神疾病遺傳學家蘇利文(Patrick Sullivan)表示,GWAS激發了我們在精神疾病研究方面「驚人且前所未有的知識爆炸」。對GWAS潛力長期抱持質疑態度的哥倫比亞大學基因組醫學研究所所長哥德斯坦(David Goldstein)鬆口表示,這些發現指出思覺失調症可能的生物學機制,也是研究人員「首度利用GWAS獲得原本期望得到的成果」。有些研究人員,包括一些遺傳學先驅,則抱持保守看法;華盛頓大學的金恩(Mary-Claire King)在1990年確認BRCA1是乳癌的主要風險基因,她說:「GWAS對於解開思覺失調症的生物學機制沒有幫助。」

大多數思覺失調症病例屬於多基因(polygenic)遺傳,也就是涉及數百個乃至數千個基因。維吉尼亞大學的行為遺傳學家特克海默(Eric Turkheimer)說:「GWAS顯示思覺失調症極可能是多基因造成,除了一些常見且非特定的遺傳差異,我們很可能什麼都找不到。」


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