生命科學

讓豬長出人類器官

科學家試圖在豬、牛和其他動物體內培養人類器官,一旦克服技術限制並有效預防倫理災難,將可為苦苦等待器官移植的病患帶來新生機。

撰文/貝爾蒙特(Juan Carlos Izpisua Belmonte)
翻譯/林雅玲

生命科學

讓豬長出人類器官

科學家試圖在豬、牛和其他動物體內培養人類器官,一旦克服技術限制並有效預防倫理災難,將可為苦苦等待器官移植的病患帶來新生機。

撰文/貝爾蒙特(Juan Carlos Izpisua Belmonte)
翻譯/林雅玲


每年世界各地約有數萬人接受器官移植。器官移植的相關醫學知識已迅速進展,然而捐贈的器官數量卻遠遠落後。即使目前仍無法獲取全球詳細數據,據估每天死於等待植入健康心臟、肝臟或其他器官的人數,在歐洲平均是16人,美國則是22人。此外,需要移植器官的人數與捐贈器官數量之間的差距,也持續擴大中。


縮小這項差距的方法之一,是在實驗室培養人體器官。幾年前,科學家認為可以利用幹細胞(能分化成不同組織的前驅細胞)以及人工支架來製造新的器官。然而,儘管研究人員費力嘗試調控幹細胞發育以製造能充份發揮功能的人體器官,但採用這種策略的研究進展仍然緩慢。


有一小群人數正持續增長的研究人員(包括我自己在內)認為,要製造人類器官可能還可採行另一種方法:由大自然來進行這項艱難任務。演化已經創造出精細的程序,無論是小鼠還是人類,都能透過此程序把一小撮相同的細胞轉化為構建完整且複雜生物所需的特化器官和組織。這樣的神乎其技發生在受精卵形成之後的幾星期和幾個月後,胚胎不必依賴人工支架就能發育成擁有完好心臟、肺臟、腎臟和其他器官組織的完整動物。我們相信可以找到方法,從動物(例如豬隻)獲取可供人類使用的器官。


一般的豬心想必對需要心臟移植的人沒有用處,我們的免疫系統會立即做出反應,竭力排斥來自其他物種的移植器官。(只有先透過化學方式處理以防止這種免疫反應,才可使用豬心臟瓣膜做為人類組織的替代物,但這道程序可能會破壞複雜器官的功能。)我和同事相信,可以在動物(例如豬或牛)體內培育完全或幾近由人類細胞構成的人類器官,這類動物稱為嵌合體(chimera),由兩種不同物種組成,就像神話裡的獅鷲,擁有鷹首、翅膀以及獅子的身體。我們的夢想是把人類幹細胞注入仔細製備的動物胚胎以製造嵌合體,當嵌合胚胎生長完全之際便會包含某些由人類細胞組成的器官。在犧牲動物後,我們能獲取由人類細胞構成的心臟、肝臟或腎臟,供給需要移植的人。


這個想法聽起來可能很天馬行空,但美國和日本的研究人員已經證實原則上是可行的。幾個不同的團隊已把大鼠幹細胞注入特製的小鼠胚胎中,接著讓這個嵌合體在代孕雌鼠體內發育。在妊娠幾週後,代孕雌鼠產下外觀和行為如同小鼠的動物,不過牠們擁有大鼠的胰臟。我們實驗室和其他團隊的研究人員進一步把人類幹細胞注入豬胚胎,其中有些注射是成功的,我們也確實觀察到人類組織能正常發育。接著,我們把嵌合胚胎轉植入代孕雌豬體內,讓胚胎發育三到四週。在完成幾個中間試驗之後,我們會讓胚胎生長幾個月,然後檢驗牠們體內有多少細胞來自人類。如果這些實驗成功,在獲得國家和地方當局的許可後,我們打算讓胚胎完整發育(豬大約需要四個月)。


我們離真正產下嵌合豬還很遙遠。仍有很多知識需要學習,包括如何完善製備人類幹細胞和動物胚胎,才能讓嵌合體在妊娠過程順利生長,這當中有很多可能出錯的細節。但即使無法創造出完整的器官,我們開發的技術應有助於更加了解許多複雜重症(例如癌症)的發病、進程和臨床結果。如果成功,這種策略對於器官移植療法可能有巨大的影響。一旦我們能利用動物培養大量的人體器官供世界各地數萬名病患使用,等待器官移植便可能不再是漫漫長路。


師事自然


近年來,生物學家已經了解許多胚胎生長的知識,我們打算根據實驗需求來調控發育程序。我們也發現,這個程序會在不同時間點、由發育中的生物體內不同部位的細胞所引導。這些細胞會製造並釋出特定蛋白質「生長因子」,依它們在胚胎不同部位的濃度,來活化或關閉一系列的內部遺傳程序。雖然尚未完全理解其中細節,我們實驗室和其他團隊的研究人員藉由大量的試誤學習,正嘗試操控豬胚胎以產生人類組織,最終可望長成人類腎臟、胰臟或其他器官。


我們使用的材料有豬的精卵(取自動物)以及人類幹細胞(來自細胞培養)。我們讓豬的精卵結合,幾個小時後,受精卵分裂為兩個細胞,接著分裂為四個幾近相同的細胞。這些細胞會活化其DNA上相同種類的基因,隨後生成各種蛋白質,誘導細胞進一步分裂。


由於基因和蛋白質的複雜交互作用,隨著細胞分裂的進行,這些原本相同的細胞很快開始移動並呈現出不同反應。幾天內,幾百個細胞組成球中球的構造,稱為囊胚(blastocyst);這是注入人類幹細胞的最後時機,再晚一點,稱為原基(primordia)的特化組織就會形成,並進一步成為具功能的器官。如果我們太晚注入,宿主胚胎中的其餘幹細胞會忽略外來的人類幹細胞,任其萎縮與死亡。


胚胎發育過程中會形成外層、中層和內層,此時個別細胞精確坐落於胚胎的特定部位,顯得格外關鍵。舉例來說,過去的研究已經證實,胚胎內層中的特定細胞會受到微環境裡蛋白質訊號的影響而啟動Pdx1基因,此步驟接著會活化許多基因來誘導胰臟發育;相反地,一些位於中層的細胞對外界訊號的反應是啟動Six2基因,這個基因會啟動腎臟發育。因此,體內所有細胞雖然都含有相同的DNA序列,但是細胞在特定發育階段所處的特殊微環境,會決定哪些基因要被活化或關閉,因而決定細胞將形成何種組織。


事實上,單一基因(例如Pdx1或Six2)就能開啟胰臟或腎臟發育的程序,對我們的研究至關重要。藉由剔除胰臟發育所需的單一關鍵基因(我和同事稱為「清空利基」),我們實驗室創造出無法自主長出胰臟的豬胚胎,接著我們把含有該缺失基因的人類幹細胞適量注入豬胚胎。如果注入的細胞發育良好,將會形成一個完全由人類細胞組成的成熟胰臟;而該嵌合動物的其他部份,理想上則是由豬細胞組成。


如同其他科學研究,為了釐清如何清空胚胎利基並以不同物種的幹細胞填充,首先必須對齧齒動物進行大量實驗。2010年,時任日本東京大學的中內啓光等人發表研究指出,他們已成功培育出一隻擁有大鼠胰臟的小鼠。最近,我們實驗室也運用遺傳工程技術來調控小鼠胚胎發育進程,使其得以利用大鼠的幹細胞長出眼睛。代孕雌鼠經過三週妊娠後,這些胚胎即發育成以大鼠細胞組成雙眼的胎鼠。


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