其他

挑戰120歲

我們能戰勝老化嗎?

撰文/吉佛德(Bill Gifford)
翻譯/潘震澤

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挑戰120歲

我們能戰勝老化嗎?

撰文/吉佛德(Bill Gifford)
翻譯/潘震澤


2016年3月,金氏世界紀錄的工作人員來到以色列海法市拜訪一名退休製糖師傅克利斯托(Yisrael Kristal);他們是來宣佈這名已活了112歲又178天的老人是現今世上最長壽的人。克利斯托的一生過得多采多姿:他出生於1903年的波蘭,當時波蘭男性平均壽命約45歲。他記得幼時曾向奧匈帝國的約瑟夫皇帝丟擲糖果,成年後,他在羅茲附近開了一家糖果工廠。他經歷了兩次世界大戰,並輾轉關進好幾所集中營將近一年;他活了下來,但妻子和兩名小孩都遭殺害了。之後他再婚並移民以色列,以手工製作藝術甜點維生,如今已有約20名曾孫。這位百歲人瑞出生在煤氣燈時代,現今則生活在網路時代。

金氏世界紀錄的主管弗利嘉帝(Marco Frigatti)在正式聲明中說:「克利斯托先生真了不起。」的確,世界已開發地區的男性平均壽命,目前接近80歲;一萬人中只有近兩人能活到100歲,其中大部份是女性。現年112歲的克利斯托已接近人類最長壽的世界紀錄:目前還沒有人比1997年以122歲高齡過世的法國人卡爾蒙(Jeanne Calment)活得更久。

如果人類的平均壽命是100歲、甚至像克利斯托一樣活到112歲,而不是80幾,會怎麼樣呢?宣稱可以長命百歲甚至長生不死的說法可追溯至煉金術士的時代,至今沒有證據支持這種事。不過有些科學家相信,像克利斯托這樣的百歲人瑞確實比一般人老得慢。最新生物學研究發現,限制熱量攝取一段期間(或許類似克利斯托的經歷)會影響細胞壽命。本文介紹的科學研究揭示了能增長細胞壽命的方法,只不過不是飲食,而是藥物。

大約有六種針對其他目的、獲准應用在人體的藥物或營養補充品,似乎具有加強控制人體內在傷害的作用,因此有助於增長壽命。這些成份中,有一種是抗癌藥,在小鼠及其他實驗動物身上已證實可增加平均壽命及最長壽命;2016年,常用於治療糖尿病的藥物「減糖敏」(metformin),開始進行人體臨床試驗,測試能否延緩老化,這是第一種獲准進行人體試驗的抗老化藥物。

老化研究領域裡有一小批知名人士開始宣稱「大幅增長人類壽命可能成真」。美國華盛頓大學的老人學家凱柏林(Matt Kaeberlein)說:「目前有太多長生不老與『駭客』老化的瘋狂理論,要把我們已知的科學方法給淹沒了。就目前研究的進展來看,我想在未來40~50年內,增長25~50%的健康壽命是可能的。」愛因斯坦醫學院老化研究主任、也是減糖敏抗老化臨床試驗的主持人之一巴茲萊(Nir Barzilai)說:「大家對於增長壽命的研究反應熱烈,並有預感即將發生重大事件!我認為我們會得出令人興奮的結果,而且下一種藥物會更好。」


探尋不老機制

老化的根源,一部份來自我們的食慾。自1930年代科學家就已知道,限制實驗動物的飲食可延長牠們的壽命;在某些實驗,甚至可增長40%的壽命。克利斯托也認為他人生中的挨餓時刻,包括第二次世界大戰期間以及在那之後的日子,可能有助於讓他長壽。他在接受以色列《國土報》(Haaretz)的訪問時談到:「我是為了活而吃,而不是為了吃而活。人不需要吃太多,任何東西太多了都不是好事。」

然而在猴子身上進行的熱量限制實驗,結果好壞參半,這點是幸或不幸,取決於不同觀點。攝取低熱量在其中一項實驗似乎有好處,但在另一項設計良好的實驗,進食較為天然、低糖的飲食,不管熱量高低,結果看來也一樣好。無論如何,很少有人能堅持減少25%熱量的飲食習慣。

但在低等動物身上進行的飲食實驗卻發現,當營養供應不足時,會活化專一且有好處的細胞路徑。這些路徑在演化上的優勢是,讓生物在長時間缺乏食物的狀態下也能存活。理論上,以藥物活化這些路徑也能獲得相同好處,且不需挨餓。其中一個例子牽涉AMPK這個酵素,作用類似細胞的燃料;當熱量不足時,例如在激烈運動或限制熱量的狀態,AMPK就會活化,把葡萄糖送入細胞做為能量,並提升細胞對激素的敏感度,例如能幫助輸送葡萄糖的胰島素;胰島素也能協助分解脂肪,提供更多能量。運動時,AMPK會刺激新的粒線體生成,粒線體在細胞內可產生能量。這些都有益健康。

可信的證據顯示老化與代謝速率有直接關係,1993年,加州大學舊金山分校的肯尼恩(Cynthia Kenyon)發現,剔除線蟲(Caenorhabditis elegans)的DAF-2基因可使線蟲的壽命加倍;DAF-2基因也與代謝速率有關。但科學家對老化的遺傳機制所知仍有限,他們目前的研究方向,仍以細胞的高階運作機制為主。

其中一種最具希望的抗老化機制是無意間發現的。2001年,南加州大學的生物學家隆格(Valter Longo)週末前忘記餵食實驗中的一批酵母菌,結果令他大吃一驚:完全禁食一段時間的酵母菌活得更久。他發現其中原因與mTOR這類酵素所負責的一連串分子機制有關。

mTOR的分子路徑是在多年以前發現的,要感謝從土壤細菌中找到的雷帕黴素(rapamycin)這種藥物;mTOR是mechanistic target of rapamycin(雷帕黴素作用目標)的縮寫,是控制細胞生長與分裂的主要酵素,好似小工廠裡的斷路器:當mTOR活化時,「工廠」(即細胞)就開始運作,生成新蛋白質、生長及分裂。當mTOR受到抑制時(藉由雷帕黴素或短期禁食引發),細胞生長與複製的速度就會變慢,甚至停頓。因此雷帕黴素可用來保護移植的器官,是一種有效的免疫抑制劑,並可做為抗癌藥物,這兩種情況都和不受控制的細胞分裂有關。

隆格的研究顯示mTOR在老化中扮演重要角色:當營養供應不足時,mTOR會受到抑制,讓細胞工廠進入更有效率的模式:回收老舊蛋白質以製造新的、加速進行細胞清除與修補機制,休養生息,等待飢餓過去,細胞分裂也因此變慢。如此一來,生物更有機會存活到下一餐到來。

凱柏林解釋道:「mTOR的作用是察覺環境;如果周遭食物充足,它就加速運作,讓簡單生物迅速生長繁殖。這點十分合理,因為當周遭食物充足時,就是繁衍下一代的好時機。」難怪mTOR機制成為演化的熱門產物,被高等與原始的生物重複使用,從單細胞的酵母菌一路到鯨類與人類。這種活性變化影響了生物存活。2009年,有一個研究團隊在《自然》發表論文,指出雷帕黴素能讓實驗小鼠活得更久。這是一項驚人的發現,以哺乳類進行的實驗中,從來沒有藥物增長壽命的發現;而且這不只是一組小鼠,而是三組基因不同的小鼠,這些實驗小鼠都活得更久,而非平均值而已。這些實驗動物的壽命得以增長,是藥物延緩老化過程的研究證據。

服用雷帕黴素的小鼠,比其他沒有服藥的對照組小鼠,通常更健康且保持年輕狀態更久,例如肌腱更柔軟、有彈性,心血管也一樣,肝臟也比對照組小鼠狀態佳;即使年老,牠們也能維持活躍的體能。尤有甚者,就算牠們在20個月大時才開始服用雷帕黴素,平均壽命與最高壽命都有增長;這就如同給70歲的女性服用讓她們能活到95歲的藥物。換句話說,也可以把它想成一種可讓克利斯托活到130多歲的藥物。

其他實驗室不但重現了同樣的結果,還加以拓展:成年後一直服用雷帕黴素的小鼠,可增長25%的壽命,與限制熱量的實驗結果相當。當然,小鼠不是人,但雷帕黴素至少增加了長壽的可能性:藥物能延緩老化以及老化疾病的產生。加州巴克老年研究所的行政總監甘迺迪(Brian Kennedy)說:「雷帕黴素是第一個貨真價實的成功,也是第一個令每個人都認為有用的藥物。」

然而雷帕黴素並非毫無缺點,它會帶來副作用,由於它抑制了免疫反應,一些病人口腔生瘡,以及出現其他感染症狀。小鼠實驗中,雄性小鼠似乎還出現了睪丸萎縮的情形。這些副作用對重病的癌症及器官移植病患來說,是可以接受的,但給健康人服用,可能就不合格了。不過,如果以不同方式或以較低劑量給健康人服用,又會如何呢?有沒有可能仍增長人類壽命?

為了回答這些問題,凱柏林和同事普羅米斯洛(Daniel Promislow)展開一項不尋常的臨床試驗:給中年寵物狗低劑量的雷帕黴素。他們認為,我們的犬科同伴是合理的人類替身;凱柏林說:「牠們與我們生活在相同的環境,牠們老了也罹患與人類相同的疾病。」他們的初步研究結果發現,接受雷帕黴素治療幾週的狗,以心臟超音波檢查其心臟功能,表現更年輕。凱柏林說:「我們可以清楚看到服用雷帕黴素的狗,比起沒有服用的對照組,其心臟功能更好。年老動物的血液循環不良,可能是身體其他組織功能下降的原因之一。」

凱柏林說,雷帕黴素是具有潛力的抗老化藥物,低劑量的雷帕黴素功能更像免疫調節劑、而非抑制劑;低劑量似乎會加強某種免疫功能。的確,把雷帕黴素以抗癌藥「癌伏妥」(Afinitor)為名並上市的諾華藥廠,做過一項小型人體試驗,顯示老年人服用癌伏妥後對流感疫苗的反應較佳。這個結果顯示,雷帕黴素在某些情況下可強化免疫反應。還有一項來自荷蘭的有趣證據:健康的百歲人瑞體內的mTOR活性較低。如果經費許可,下一步要做的是,在老狗身上進行長期的雷帕黴素縱貫研究,追蹤牠們的老化進程。如果實驗結果如同小鼠研究結果,狗活得更久、更健康,那麼就值得進行人體試驗。凱柏林說:「再過五年,我們就可以知道,這個藥的實際作用到底有多強大。」