醫學

癢與痛的親密糾葛

癢是如何產生的?癢與痛如何區別? 科學家正努力釐清癢與痛的複雜關係,找出治療 急性與慢性發癢的解藥。

撰文/蘇瑟蘭(Stephani Sutherland)
翻譯/林雅玲

醫學

癢與痛的親密糾葛

癢是如何產生的?癢與痛如何區別? 科學家正努力釐清癢與痛的複雜關係,找出治療 急性與慢性發癢的解藥。

撰文/蘇瑟蘭(Stephani Sutherland)
翻譯/林雅玲


重點提要
■急性發癢能提醒我們避開蚊蟲和有毒植物,慢性發癢則較為神秘,通常沒有明顯成因。
■蚊蟲叮咬或皮膚損傷是常見的發癢成因,刺激免疫細胞釋出組織胺,進而引發抓癢行為。
■近幾年來發癢的分子機制研究獲得重大進展,有助於研發治療急性和慢性發癢的有效療法。
■這些研究找到了多種非組織胺的致癢原分子,也試著進一步釐清癢和痛之間的複雜關係。


2010年夏末,伯威爾與未婚夫到拉斯維加斯度假,假期結束時,她發現小腿上出現疹子,她說:「我腿上的疹子相當癢,不像蚊子叮咬的,也沒有突起的腫塊,但就是不停發癢。」伯威爾只好去藥局買抗組織胺藥物苯海拉明(Benadryl)服用,返家的路上整整四小時都在昏睡。接下來一星期,疹子持續蔓延且不斷發癢,伯威爾只好去看醫生,「那時疹子已蔓延到雙腿。」接下來三年,伯威爾持續與蔓延全身的疹子奮鬥,疹子幾乎遍佈她的四肢、手掌、軀幹和背部,疹子雖然醜陋,但真正令人無法忍受的是不間斷的發癢。


伯威爾說:「發癢讓我身心俱疲,我無法安靜坐著,也無法專心做任何事,幾乎要把我逼瘋了!」每天結束廚房設計師的工作回到開著空調的家中後,換上居家服,吞下兩顆苯海拉明藥丸,給自己調一杯威士忌汽水。「我回家後常常會哭,因為實在是癢得很難過。」伯威爾睡覺時得用冰袋敷手以止癢、幫助入睡。


伯威爾的案例並不少見,根據估計,有1/5的美國成人一生中會經歷一次持續六星期以上的發癢。很多疾病都可能誘發慢性發癢,包括濕疹或牛皮癬等皮膚疾病、腎衰竭、?疹或糖尿病引起的神經損傷、塵?、藥物過敏,甚至是懷孕,最嚴重的發癢會造成失能,甚至令人想自殺,輕生的念頭肯定曾在伯威爾腦海浮現,然而大多數醫生只把發癢當做擾人的不舒服而已。麻州綜合醫院皮膚科醫生勒納(Ethan Lerner)專門研究發癢,他表示:「如果你沒有發癢的困擾,這個問題對你來說當然無關痛癢,不過,我們已了解到發癢對很多人來說,是很嚴重的問題。」


天普大學的研究人員楊斯波維奇(Gil Yosipovitch)說:「並非所有的發癢都一樣。」急性發癢身負重要的哨兵功能,保護我們免於小型蚊蟲和有毒植物的危害(參見右頁〈尋找癢與痛的差別〉),不過直到最近,研究人員才開始了解皮膚上的刺激物如何引發惱人的發癢。然而,伯威爾的慢性發癢則更為神秘。近來科學家在發癢的研究上有重大進展,要研發出針對慢性和急性發癢的有效療法不再遙不可及。特別的是,研究人員已找到皮下神經末梢的新型致癢原受體,這些受體能偵測致癢原的存在。新的研究也顯示,神經系統有專門傳遞癢覺的路徑,從表皮一路延伸到大腦。


人人熟悉的急性發癢


最常見的發癢,是蚊蟲叮咬後的反應,蚊蟲吸食我們的體液並留下化學物質和蛋白質,在叮咬處引發免疫反應。皮膚裡的免疫細胞釋出細胞素,這微小的化學訊號會擴大免疫反應。皮膚是最先出現發癢訊號之處,引發抓癢反應。當抓撓動作破壞表皮外層,免疫細胞會大量釋出組織胺(引發癢覺的主要化學物質)以及其他致癢原。組織胺會活化皮膚感覺神經末梢的組織胺受體,進而引發我們熟悉的發癢感覺。但是,事實真是這樣嗎?近年來的研究發現,組織胺對於發癢沒有我們認為的那麼重要。

10年前,組織胺受體是已知唯一的癢覺受體,因此直到今日,抗組織胺藥物仍是最廣泛用來治療發癢的藥物,其他藥物包括具有消炎功能的類固醇。不過抗組織胺藥物對很多患者無效,研究人員猜測除了組織胺,應該還有其他化學物質會引發不同類型的發癢。勒納說,抗組織胺藥物確實能舒緩某些過敏反應,但對大部份慢性發癢的效果不大。「醫生會加重劑量,這樣有效是因為藥物令人昏睡。」這正是伯威爾的經驗,她看過數名醫生,每位醫生都開類固醇藥物,導致她體重暴增九公斤,她也試過多種沒有療效的抗組織胺藥物。伯威爾說:「最後只有苯海拉明有用,因為它能讓我入睡。」科學家為了找出新的癢覺受體,開始搜尋能引發癢覺卻不含組織胺的神秘物質。

第一個找到的是刺毛藜豆(cowhage),這種植物是整人玩具商店販售的致癢粉的主要成份。勒納說:「當你把組織胺塗在皮膚上,會有一種單純發癢的感覺,但是濕疹患者形容他們的癢,卻是刺痛或燒灼感,刺毛藜豆正是會引起這種感覺的植物。」早在1950年代,已故癢覺研究先驅、賓州大學皮膚科教授雪萊(Walter Shelley)就推測,刺毛藜豆的致癢因子是一種蛋白質切割?,他命名為藜豆蛋白?(mucunain)。2008年,這個推測終於受到證實,當時勒納發現藜豆蛋白?能活化皮膚神經細胞中的受體「蛋白?活化受體-2」(PAR2)。藜豆蛋白?可以切掉小片段的PAR2蛋白,進而活化PAR2。這項發現讓我們知道,蛋白?作用在PAR2和其他受體,並且製造出胜?片段,成為引起癢覺的關鍵物質。蛋白?無處不在,也存在於蚊蟲唾液和細菌的分泌物中,這也許能解釋蚊蟲叮咬與感染為何這麼癢。

尋找未知癢覺受體的第二條線索,來自氯化奎寧(chloroquine),這是預防瘧疾的藥物,可惜的是,氯化奎寧雖然能預防瘧疾,但卻會引起癢覺,而且無法以抗組織胺藥物緩解,使得非洲許多身處瘧疾高感染風險的民眾拒絕服用。不過研究人員反而可以借重這個珍貴的材料研究發癢,當時在美國加州理工學院安德森(David Anderson)實驗室工作的董欣中(目前任職於約翰霍普金斯大學),便是參與研究的成員之一。2001年,董欣中發現一個能被未知化學物質活化的受體家族,命名為「Mas相關G蛋白耦合受體」(Mrgpr)。有些Mrgpr只存在於感覺神經元,意味它們能偵測外部刺激,但當時並不清楚這些刺激物的特性。

董欣中讓具有Mrgpr受體的細胞暴露在氯化奎寧的環境中,檢視Mrgpr是否可能是神秘的癢覺受體。董欣中和安德森在2009年發表的研究中,應用遺傳工程研發出感覺細胞缺乏特定Mrgpr受體MrgprA3的轉殖小鼠,董欣中說:「正常小鼠接觸氯化奎寧後會出現強烈的抓癢反應」,不過缺少MrgprA3的轉殖小鼠則沒有這種現象,「少了MrgpA3蛋白,小鼠就不會感覺癢,這是研究的突破之處。」此外,Mrgpr家族還有另外兩種受體也證實對致癢原有所反應。

雖然早在20世紀下半葉就找到組織胺受體,但直到發現了上述的受體蛋白,研究人員才能找出新的癢覺受體。加州大學柏克萊分校的癢覺研究人員包帝斯塔(Diana Bautista)說:「關鍵並非找出氯化奎寧或刺毛藜豆的受體,重點是找出在慢性發癢狀態是什麼物質活化這些非組織胺調控的癢覺神經元。」勒納說:「皮膚上可能有一些能活化Mrgpr的分子,一旦找到它們,將會是非常好的藥物和治療標的。」


又痛又癢!


另一方面,研究人員也開始檢視神經系統的迴路,希望能更全面了解發癢機制,也因此不可避免地討論到痛覺的成因。早在1960年代,科學家就找到多種感受疼痛的神經元,它們能偵測有潛在危害的刺激物,痛覺神經元具有許多與其他感覺神經元不同的特性:有的專門偵測高溫,有的偵測低溫,有的能感受物理壓力。那麼癢覺呢?痛覺神經元也能偵測癢嗎?還是癢覺也有專屬的癢覺神經元?如果是這樣,癢覺神經元有多少種呢?

包帝斯塔說:「癢與痛有著難以分割的親密關係。」當傷口癒合、疼痛感消退後,會留下發癢的感覺,有些緩解疼痛的藥物也有同樣效果。另一方面,抓撓的疼痛能讓發癢的感覺消退。兩種感覺的重疊,令一些研究人員把痛覺和癢覺視為一體,包帝斯塔說:「確實有人認為較小的刺激(例如扎人的羊毛衫)所活化的細胞和受體,與傳送痛覺的相同。」這種強度理論認為,輕度的活化引起發癢,而更強的刺激則產生疼痛。

讓皮膚直接接觸組織胺、刺毛藜豆或氯化奎寧並不會引發疼痛感覺。相反地,引發疼痛的刺激物通常也只會引發不同等級的疼痛。此外,引發癢覺的神經元位於皮膚表層,痛覺神經元則較為深層。近年來強度理論逐漸式微,大多數研究人員認為,癢覺訊號是由特定的癢覺神經和受體所傳遞。研究人員也進一步推測,癢覺神經元有多種類型,每一種類型能偵測不同的致癢原。勒納認為,刺毛藜豆的研究真正回答的問題是:「如同痛覺不只一種,癢覺是否也有很多種?」這個問題的答案是肯定的。

然而,德國和瑞典的研究人員在2003年發現,能受組織胺活化的人體神經細胞,也能由引發痛覺的熱和辣椒素(這是讓辣椒產生辣味的成份)所活化,令人質疑癢覺專屬神經元是否存在?這些神經元能同時接收兩種感覺刺激,表示原本認定專門偵測癢覺的神經元也擁有辣椒素受體「瞬態電位類香草素受體-1」(TRPV1),這個受體過去是痛覺神經元的專屬標誌,但是如果癢覺神經元具有痛覺的受體TRPV1,怎麼可能還會是癢覺專屬的神經元呢?

美國加州大學舊金山分校的痛覺研究人員巴斯包姆(Allan Basbaum)發現,儘管TRPV1被認定是痛覺受體,但是組織胺誘發癢覺的過程也需要它,證實TRP受體並沒有受限於只偵測痛覺刺激。組織胺受體顯然與TRPV1共同作用,讓神經元傳遞動作電位。另一方面,非組織胺類型的致癢原則讓事情更為複雜,因為它們並非透過TRPV1來運作。

於此同時,整個研究生涯都專注於探討TRP受體的包帝斯塔,也開始尋找能傳遞非組織胺癢覺訊號的分子。巴斯包姆發現TRPV1參與由組織胺所引發的癢覺,於是她想到,也許會有其他相似的TRP受體參與其他種類的致癢途徑。她把焦點放在另一個能偵測發炎物質和芥子油的痛覺受體TRPA1,並發現它是傳遞氯化奎寧致癢訊號不可或缺的一員。


開發止癢妙方


包帝斯塔在2009年的學術會議中闡述她的發現,一小時後就接到董欣中的來電,兩人立即決定合作進行研究。董欣中和包帝斯塔發現,TRPA1和MrgprA3共同運作,讓神經元能對氯化奎寧有所反應。包帝斯塔說:「這個結果更加強化了一個概念:不同種類的癢覺訊號,是由不同類型的神經元群體傳遞。」它也開啟可能的止癢療法新途徑:「TRPA1是相當引人注目的藥物標的,因為它牽涉多種發炎性疾病,包括發癢。如果我們能夠抑制人體內TRPA1的活性,在治療上應該會很有用。」

截至今日,已有許多研究證實痛覺受體也參與癢覺機制。不過同樣的問題仍然揮之不去:是否有專門傳遞癢覺的感覺細胞,還是偵測痛覺的細胞能傳遞兩種類型的刺激?董欣中在2013年發表的論文,解開了這個謎。他的研究團隊培育基因轉殖小鼠,選擇性破壞公認的癢覺專屬神經元,這種神經元具有剛發現不久的癢覺受體MrgprA3。研究結果發現,當小鼠失去這些細胞,就失去癢覺的感受能力,但痛覺則不受影響。

然而,董欣中還必須證明癢覺受體真的只會傳遞癢覺訊號,不會傳遞痛覺訊號。董欣中再次透過精巧的小鼠遺傳學實驗,讓轉殖小鼠體內公認的癢覺神經元以外的神經細胞,都缺少TRPV1受體。當研究人員利用通常做為痛覺刺激的辣椒素活化TRPV1,小鼠僅出現發癢反應,而非疼痛感覺。這個結果證實了癢覺專屬神經元的存在,而且這些細胞與痛覺傳遞途徑共享一部份的受體。為何如此?董欣中說:「生物只是剛好演化為重複使用相同分子來傳遞兩種感覺。」

這些研究進展都來自檢視分佈於皮膚的感覺神經元。事實上,最新研究指出,皮膚細胞本身會釋出致癢原以活化癢覺神經元,因此也參與了癢覺訊號的生成機制。癢覺的複雜神經迴路也延伸到脊髓,研究人員最近發現,脊髓裡有癢覺專屬的神經元和信號分子。科學家也正透過腦造影技術,進一步釐清神經元活動如何產生獨特(也惱人)的癢覺。

至於伯威爾,她終於在2013年底擺脫慢性發癢的困擾,那時她已經看過九名醫生,第十位知名皮膚科醫生專門治療頑固且原因不明的發癢問題。醫生在她的背上以過敏貼布廣泛測試,結果發現伯威爾對於身體護理和清潔產品中的防腐劑過敏。她說:「這些東西我每天都在用。」當她丟棄這些產品、開始使用安全清單裡的產品,嚴重的疹子和強烈發癢症狀也消失了。

伯威爾的案例說明了醫學專家對於發癢有相當的誤解,簡單的過敏測試就能找出簡單的解決方案,但竟然要痛苦了三年才能走到這一步。這個案例讓我們知道找出真正致病原因的重要性,也揭示了單純發癢的背後其複雜的分子與神經機制。我們可預期研究癢覺的領域,未來會出現更多挑戰。

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