生命科學

基因剪輯蘑菇 勇闖基改大門

一項新興且強大的基因剪輯技術正席捲全球農業界,可望扭轉大眾對基因改造的既定印象,而蘑菇將成為寫下歷史新頁的主角。

撰文/霍爾(Stephen S. Hall)
翻譯/林雅玲

生命科學

基因剪輯蘑菇 勇闖基改大門

一項新興且強大的基因剪輯技術正席捲全球農業界,可望扭轉大眾對基因改造的既定印象,而蘑菇將成為寫下歷史新頁的主角。

撰文/霍爾(Stephen S. Hall)
翻譯/林雅玲


重點提要
■利用名為CRISPR的基因剪輯技術,科學家能以前所未有的精準度,來改變生物的基因組。
■CRISPR單純且成本低廉,因此小型農業公司也有能力運用這個強大的工具,基因修飾將不再由大型農業公司獨佔。
■支持者認為,與數千年來的傳統植物育種技術相比,基因剪輯技術對生物體的干擾程度更低,主管機構也傾向認同這個觀點。
■CRISPR也許能扭轉基因改造食物長期以來具爭議的形象,但這類經基因剪輯的食物也可能被視為最新的「科學怪食」。


美國賓州徹斯特郡門登霍爾飯店的宴會廳裡,擠滿上百位農民,他們基本上都沒有基因剪輯的知識,不過他們相當了解蘑菇。當地菇農每天平均生產將近500公噸蘑菇,賓州因此能在年產值12億美元的美國蘑菇市場中獨佔鰲頭。然而,他們生產的白色蘑菇擺上商店貨架後,總有一些會因褐化而腐爛;如果你曾摸過黏滑的爛蘑菇,就能懂為何沒有人願意購買它們。蘑菇對於碰撞非常敏感,即使只是一次性的採收與包裝,也可能使加速蘑菇腐爛的酵素被活化。


去年秋天一個霧濛濛的早晨,就在這場蘑菇栽培的進修教育研討會上,生物學家楊亦農(Yinong Yang)介紹了解決蘑菇褐變(browning)難題的可行方案。平易近人的楊亦農是賓州州立大學的植物病理學教授,並非種植蘑菇的專家,他自嘲,對於蘑菇,自己唯一會的就是把它吃了。儘管如此,他利用新興的CRISPR技術剪輯了雙孢蘑菇(Agaricus bisporus,俗稱洋菇)的基因組,這是西方人餐桌上最常出現的一種蘑菇。


在場的菇農可能從未聽說CRISPR,不過當楊亦農展示了2014年11月「生命科學突破獎」的頒獎照片,畫面中女星卡麥蓉狄亞把300萬美元的獎金分別頒給CRISPR的技術發明者杜德納(Jennifer Doudna)和夏本惕爾(Emmanuelle Charpentier),菇農立刻明白這項技術的重要性。接著,楊亦農展示一張張照片,對比褐變且腐爛的蘑菇以及用CRISPR改良過的白淨蘑菇,菇農也進一步了解了這項技術所能創造的巨大商業價值,因為美國的雙孢蘑菇每年總產量超過40萬公噸,市面上常見的鈕扣菇、小褐菇和波特菇其實是雙孢蘑菇不同生長階段的食用名稱。(賓州州立大學很清楚該技術的商業用途,就在楊亦農發表演講的前一天,他們已經針對基因編輯蘑菇的研究工作申請專利。)


翻開CRISPR的科學故事,細數它在短短三年內經歷的各式情節,精采程度更勝狄更斯小說。CRISPR無疑是革命性的研究工具,它具有龐大的醫學應用潛力,即使遭遇棘手的生物倫理難題以及尷尬的專利口水戰,也抹不去一個重要事實──蘊藏在醫學和農業領域的數十億美元商機。CRISPR就像是最劇烈的F5級龍捲風,鋪天蓋地席捲整個基礎研究領域。


基因剪輯成農業新寵


CRISPR帶來的革命對農業發展有意義深遠的影響,卻最不為大眾所了解。截至2015年秋季,已有將近50篇論文闡述CRISPR在植物基因剪輯的應用,初步跡象顯示,美國農業部(USDA,審查基因改造作物的單位之一)並不認為所有基因剪輯作物都得接受像「傳統」基因改造生物(GMO)一樣嚴格的控管。隨著控管大門微微敞開,許多公司積極把握這一線生機,競相讓自己的基因剪輯作物進行田間試驗,以期早日進入食物供應鏈。


CRISPR的革命性來自其前所未有的精準度,它能讓我們剔除任何基因,或是透過進一步程序,即能在基因組的特定位置插入基因、添加想要的性狀。使用這項技術的研究人員認為,與人類過去使用的植物育種方法相比(包括已實行數千年的「自然」雜交法),CRISPR對生物體的破壞性是最小的。在許多情況下,把其他物種的DNA插入作物基因組會引發爭議,CRISPR則能避開這些爭端。那些「異源基因轉殖」作物,例如由美國孟山都(Monsanto)公司研發能抗除草劑年年春(Roundup)的玉米和黃豆,特別激起GMO批評者反感,也導致一般大眾對於基因轉殖技術缺乏信任。不過,一些科學家對CRISPR抱持樂觀態度,他們認為CRISPR作物和GMO作物在本質上有所不同,因此不會面臨和GMO一樣的爭議。從事學術研究的沃伊塔斯(Daniel F. Voytas)也任職生技公司,他表示:「新技術迫使我們重新思考到底什麼是GMO。」


消費者會認同CRISPR食物嗎?或者他們會把它看做是最新的「科學怪食」(Frankenfood,編按:《科學怪人》主人翁Frankenstein與food的組合字),認為它是透過插入有利於後續農業操作的DNA,扭轉作物自然天性而生成的物種,可能為人類健康或環境帶來不可預測的後果?由於CRISPR才剛開始應用於糧食作物,因此問題還沒有浮出檯面,但是大眾遲早會注意到這些議題。農民,就如楊亦農所接觸的菇農,將是首批面對這些議題的人,而且可能就在未來一、兩年內。


楊亦農結束演講後,一位產業界的科學家向他提出CRISPR食物將面臨的首要挑戰。這位研究人員認同楊亦農的觀點,亦即與傳統GMO相比,CRISPR改良蘑菇只需要在最小程度上更動蘑菇的基因組。但他仍然擔心:「不可諱言,這還是基因改造,有些人還是會認為我們在扮演上帝的角色。我們該如何應付這類質疑呢?」


楊亦農和其他科學家如何善加運用基因剪輯技術來改良食物,將可回應此類質疑,同時也將決定:CRISPR究竟是能創造革命性價值的潛在利器,抑或只是引發新一波反對浪潮的爭議話題?要一窺新技術能否帶來轉型風潮,有一跡象可循,就是研究人員有多快把該技術運用在自己的科學研究上。從這個角度來看,CRISPR是過去半世紀以來生物學工具箱裡最強大的利器,基因剪輯蘑菇就是其中的明證。


在2013年以前,楊亦農從未利用蘑菇做為研究材料,但他的早期研究生涯引導他走上這條路。楊亦農出生於中國上海南方以「中國蜜桔之鄉」聞名的黃岩區,1990年代中期,他在美國弗羅里達大學念博士班和之後在阿肯色大學工作時,就對一些剛開發問世的基因剪輯酵素略有涉獵。他依然清楚記得,當他翻閱2012年8月17日出刊的《科學》期刊,看到加州大學柏克萊分校杜德納和夏本惕爾的實驗室共同發表論文指出CRISPR在基因剪輯方面的潛力,他靈機一動:「哇!就是它了!」接下來幾天,他展開了一項利用基因剪輯來改良稻米和馬鈴薯性狀的計畫。2013年夏天,他的實驗室團隊發表了第一篇CRISPR論文。


他不是唯一這麼做的科學家,在CRISPR發表後就有許多植物科學家投入研究CRISPR。中國科學家也迅速採用此項技術,在2014年展示他們如何運用CRISPR讓長期飽受白粉病摧殘的小麥產生抗性,震撼了農業界。


不過事實上,在CRISPR出現之前,基因剪輯的革命早已展開。對於沃伊塔斯這樣的研究人員來說,CRISPR只是長篇科學傳奇故事中的最新一章,並且剛好在此刻嶄露頭角。15年前,他在愛荷華州立大學時就開始運用鋅指核酸苷(ZFN)技術嘗試剪輯植物基因,他還成立一家基因剪輯公司,不過後來因為專利問題而失敗收場。2008年,他轉到明尼蘇達大學任職;2010年與當時在愛荷華州立大學的同事波格丹諾維(Adam Bogdanove,目前任職康乃爾大學)共同取得以新技術TALEN為基礎的植物基因剪輯系統專利,同年沃伊塔斯和同事創立了現今的Calyxt生技公司。在CRISPR出現之前,農業科學家已經利用TALEN技術研發出多種基因剪輯作物,並在北美洲及南美洲進行田間試驗。舉例來說,Calyxt公司已研發出兩種可以生產更健康油脂的黃豆品種,其單元不飽和脂肪酸的含量媲美橄欖油和芥花籽油。Calyxt也剪輯馬鈴薯基因,減少馬鈴薯在冷藏期間所累積的特定醣類以降低苦味,同時也減少油炸後生成的丙烯醯胺(此物質有致癌風險)。


由於這種遺傳修飾並沒有引入外源基因,因此USDA的動植物衛生檢驗局去年決議,這些基因剪輯作物不需要受到與GMO同樣的控管(這個機構正是決定基因剪輯作物是否納入政府控管的單位,簡單來說,就是判定這些作物是否屬於GMO)。沃伊塔斯去年10月受訪時表示:「USDA已經核准種植一種馬鈴薯與兩種黃豆,因此今年我們已經開始試種馬鈴薯與其中一種黃豆。主管機構基本上認定這些植物等同於普通植物,就像那些透過化學誘變劑、γ射線或其他不受控管的技術誘變後所產生的品種一樣。一經核准,我們研發的品種幾乎馬上可以從溫室移到試驗田種植,真是一大利多,這確實加速了產品研發。」


無獨有偶,動物科學家也搭上了基因剪輯的潮流。明尼蘇達州一家小型生技公司Recombinetics的研究人員,複製安格斯肉牛體內一種會造成不長角的突變基因型,並利用基因編輯技術放到好斯坦乳牛身上,成功阻斷會使好斯坦乳牛長出牛角的生物訊號。好斯坦乳牛是乳品業的生產主力,牧場主人為了保護乳牛和工作人員,必須切除發育中的牛角並予以高溫灼燒,現在有了基因剪輯技術的幫助,科學家認為農場將能以更人道的畜養方式經營。Recombinetics的執行長法倫克魯格(Scott Fahrenkrug)表示,整個過程都沒有用到基因轉殖,僅僅引入幾個鹼基,就讓好斯坦乳牛身上的基因變成像「我們原本就在吃的肉牛」。於此同時,韓國和中國的科學家也聯手透過基因剪輯移除肌肉生長抑制素(myostatin)的基因,研發肌肉含量更高的肉豬品種。


CRISPR快速、簡便和低成本的特性,讓它比TALEN更具吸引力。沃伊塔斯說:「毫無疑問,未來CRISPR將成為剪輯植物基因的首選工具。」然而,目前加州大學和博德研究院(由麻省理工學院和哈佛大學聯合創辦)都聲稱自己發明CRISPR,在專利歸屬未明的情況下,勢必阻礙農業發展的商業化腳步。杜邦公司最近與生技公司Caribou(由加州大學柏克萊分校的科學家所創立)組成「策略聯盟」,打算把CRISPR應用於農業,但是有兩家小型生技公司的主管在接受Scientific American訪問時都表示,由於專利糾紛未解,他們對於開發CRISPR相關產品仍抱持謹慎的態度。


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