生命科學

腦中GPS:記憶、定位、導航

我們如何知道自己身在何處?我們的方向感從何而來?解密大腦如何定位導航的神經科學研究,榮獲2014年諾貝爾生醫獎!

撰文/梅布里特‧穆瑟(May-Britt Moser)、愛德華‧穆瑟(Edvard I. Moser)
翻譯/謝伯讓

生命科學

腦中GPS:記憶、定位、導航

我們如何知道自己身在何處?我們的方向感從何而來?解密大腦如何定位導航的神經科學研究,榮獲2014年諾貝爾生醫獎!

撰文/梅布里特‧穆瑟(May-Britt Moser)、愛德華‧穆瑟(Edvard I. Moser)
翻譯/謝伯讓

重點提要:
知道自己與外在環境(例如街道、樹木或其他地標)的相對位置是非常重要的能力,如果沒有這種能力,我們的生命或甚至整個族群的生存,都會出現危機。
大腦深處的神經細胞網絡會合作建構出能反映出外在環境的內在心智地圖,幫助我們在現實世界中穿梭移動,這些細胞宛如生物個體的GPS。
大腦中負責尋找路徑的區域,也和新記憶的形成息息相關。當這些神經路徑受損時,就會出現諸如阿茲海默症病人那種嚴重迷失方位的症狀。


全球定位系統(GPS)發明之後,人們開車、駕駛飛機、甚至在都市中行走的能力都發生了巨大的變化。但是在GPS發明之前,我們如何定位導航?神經科學的研究發現,我們哺乳類的大腦使用一套和GPS系統十分類似的精密追蹤系統,以引導我們在空間中穿梭行動。


就像行動電話和車子內裝設的GPS一樣,我們的大腦也會根據我們過去的位置、經過的時間等各種訊息,來判斷我們現在的位置以及前進的目標方位。大腦通常毫不費力就可進行這些運算,所以我們幾乎不會意識到這個認知歷程。只有當我們迷路了,或因為腦傷或神經退化疾病導致定位導航能力受損時,我們才有機會體認到腦中這套定位導航系統對生存有多重要。


知道自己身在何處、要去何方,是生存的關鍵能力。要是沒有這種認知能力,人類與其他動物都無法找到食物或繁衍後代,事實上,所有的個體以及整個物種都會因此滅亡。如果把哺乳類和其他動物相比較,我們會發現哺乳類的定位導航系統相當精巧。以線蟲這種只有302顆神經細胞的簡單生物為例,其定位導航能力幾乎完全依賴嗅覺訊號,也就是只能依靠沿途增強或減弱的氣味濃度行進。


有些動物擁有較精巧的神經系統,例如沙漠螞蟻或蜜蜂,則會透過額外的方法來定位導航。其中一種方法是稱為「路徑整合」的類GPS機制:神經細胞會不斷更新個體相對於起始點的前進方向與速度,來計算目前的所在位置。這種計算方式不需要外界的任何線索做為參考點(例如地標)。以脊椎動物來說,特別是哺乳類,能夠協助個體在環境中定位導航的能力,就更多元了。


與其他脊椎動物相比,哺乳類動物特別倚賴在腦中建構神經地圖的能力:透過成群神經細胞的電生理活動型態來反映周圍環境的樣貌,並確認自己的位置。一般認為,這種心智地圖是由大腦皮質建構,而皮質是演化上最晚才於大腦最上層出現的皺摺結構。


過去幾十年來,研究人員已經越來越清楚大腦如何在個體位置改變時產生並修改這些神經地圖。最近許多齧齒類動物的研究顯示,腦中的定位導航系統是由一些特化的神經細胞所組成,這些特化的神經細胞會持續計算個體的位置、已行走的距離、移動的方向以及速度。不同的特化細胞會整合形成一幅反應周遭環境的動態神經地圖,這種腦中地圖不但當下即時運作,更可儲存於記憶中,以供未來使用。


腦中地圖浮現


關於腦中空間地圖的研究,最早始於1918~1954年美國加州大學柏克萊分校心理學教授托曼(Edward C. Tolman)的實驗。在那之前,一些大鼠實驗顯示,牠們藉由判斷並記憶行進路徑上的連續刺激來尋找正確的路徑。例如在學習走迷宮時,牠們可能藉由記住從起點開始的一連串轉彎順序來走出迷宮。不過這個想法並沒有考慮到另一種可能性:動物可能會在腦中描繪出整個迷宮的樣貌,並依此規劃最佳路徑。


托曼的發現強烈否定了當時的主流想法。他觀察到大鼠也會走捷徑或是改道而行,如果大鼠真的只是透過記住一長串的轉彎順序走出迷宮,那就不可能會出現走捷徑或是改道的行為。托曼認為大鼠可以在腦中形成一幅心智地圖,以反映出外在環境的地形結構。腦中地圖不只幫助大鼠找到正確的路徑,還幫助牠們記住自己曾經在某些位置所經歷的事件。


托曼最早在1930年提出這個想法,數十年來一直備受爭議,科學界很難接受這個想法,原因之一是因為這個想法主要來自觀察實驗動物的行為,實驗動物的行為本來就有許多不同的詮釋方式。托曼當時想法不夠完整,也沒有可用的實驗技術來測試動物腦中是否真的存有外在環境的認知地圖。


大約過了40年,科學家才從研究神經細胞活動的實驗中找到這種心智地圖的直接證據。1950年代,微電極實驗技術的突破,讓科學家可以記錄動物清醒時腦中單一神經細胞的電生理訊號。當一顆神經細胞活化時會產生動作電位,導致神經細胞釋出神經傳遞物,並把電生理訊號傳給另一顆神經細胞。


早在數十年前,科學家即知大腦深處的海馬回和記憶功能有關。英國倫敦大學學院的神經科學家奧基夫(John O’Keefe)利用微電極量測大鼠海馬回中的動作電位,奧基夫在1971年發現,當大鼠身處盒子裡的某個特定位置時,海馬回中的某些神經細胞就會活化,因此他把這些細胞命名為「位置細胞」(place cell)。奧基夫發現,大鼠位於盒中不同位置時,活化的位置細胞也會不同,而且整合所有位置細胞的活化就可反映出盒子內的空間地圖。研究人員透過微電極記錄並整合大鼠海馬回中各個位置細胞的活化,就可找出牠們在任何一個時間點的確切位置。1978年,奧基夫和同事內達爾(Lynn Nadel,現任教於美國亞利桑那大學)主張,位置細胞就是托曼所說的認知地圖中的關鍵要素。


六角形定位網格


科學家發現了位置細胞後,對於這個和感覺皮質與運動皮質距離最遠的大腦深處也開始有了更深刻的認識。當奧基夫在1960年代末開始進行這方面的研究時,人們對於神經細胞何時活化與靜止的知識多半仍局限在初始感覺皮質,這些腦區的神經元活動乃是直接由光、聲音和觸覺等感覺訊息所刺激。


當時的神經科學家猜測,由於海馬回距離感覺器官太遠了,因此應該無法處理感覺訊息,而微電極所記錄到的神經細胞電生理訊號也不容易解讀。但是當科學家發現海馬回中的神經細胞可以建構外在環境的認知地圖後,就粉碎了這個疑慮。


儘管這項發現十分引人注目,而且也顯示出位置細胞在定位導航功能中扮演了某種角色,但是接下來數十年中,沒有人知道它確切的功能是什麼?位置細胞位於海馬回的CA1區,這個區域是訊息傳遞路徑的末端,負責接收來自海馬回其他區域的訊息。當時的科學家猜測,位置細胞從海馬回的其他區域接收了與定位導航有關的重要計算訊息。2000年代初期,我們兩人決定在挪威科技大學的新實驗室中進一步探索這個想法,這項研究讓我們獲得了重大發現。


我們與衛特(Menno Witter,現任職於挪威科技大學)以及許多極富創意的學生合作下,首先阻斷大鼠海馬回中一些會傳遞訊息給位置細胞的神經線路,然後透過微電極記錄這些位置細胞的反應。我們原本以為,如此做就可以確認這些神經線路是位置細胞正常運作的關鍵,沒想到,當大鼠走到特定位置時,依然會活化這些在CA1中、位於線路終端的位置細胞。


我們的結論是,位置細胞並不需要藉由海馬回中的神經元活動來判斷個體所在的位置。接下來我們把注意力轉向這個實驗中唯一沒有被阻斷的神經路徑:由內嗅皮質(entorhinal cortex)至CA1的直接連結,內嗅皮質是一個介於海馬回和其他皮質區域的腦區。


2002年,我們持續與衛特合作,在內嗅皮質植入電極並記錄大鼠走迷宮時(和先前測量位置細胞實驗的大鼠同樣的迷宮測驗)的電生理訊號,結果發現,當大鼠走到迷宮中的某些位置時,都會活化內嗅皮質中的許多神經細胞,就跟海馬回裡的位置細胞一樣。兩者的差異在於,內嗅皮質中的單一神經細胞並不只會對單一一個空間位置有所反應,而是會對許多空間位置有反應。


這些神經細胞最令人驚奇的特質,是它們的活化模式。2005年,當我們加大迷宮範圍時,神經細胞的活化模式終於一目了然。當迷宮的範圍增大到一定大小後,我們發現內嗅細胞活化的諸多空間位置,連起來就像是一個六角形。當大鼠移動到六角形的頂點時,就會活化我們稱為「網格細胞」的神經細胞。


身處迷宮何處?


這些六角形覆蓋了大鼠可探索的整個迷宮範圍,每一個六角形就像是一張大網格圖中的基本單元,有點像一般地圖上由經線和緯線所構成的方格一樣。網格細胞的活化模式和位置細胞不同,我們因此猜想它可能負責提供距離和方向資訊,幫助大鼠根據身體運動所產生的生理訊號、而非環境資訊來了解自己行經的路徑。


當我們檢視內嗅皮質中不同位置的網格細胞時,也發現了一些不同特質。在背側(靠近上方)的網格細胞,對應的六角形結構比較緊密;相較之下,腹側(下方)的網格細胞所對應的六角形則比較大。而且越靠近腹側,六角形結構就越大,由背側到腹側可以分成許多區間(或稱「模組」),每一區間中的網格細胞,對應的六角形結構都有特定大小。


每一個區間裡的網格細胞對應的六角形大小,會隨著越靠近腹側(下方)而越來越大,可由前一區間的尺寸乘以1.4得出(大約是√2)。對於內嗅皮質上方的網格細胞來說,當大鼠位於某個六角形的頂點並使某一個網格細胞活化後,牠必須再移動30~35公分才能到達六角形的另一個頂點,並再次活化這個細胞。在下一層的模組中,大鼠必須移動約42~49公分才行。在最下方的模組,六角形頂點之間的移動距離則長達數公尺。


我們對於網格細胞及其井然有序的組織結構感到非常興奮。關於大腦皮質大部份的腦區,神經細胞的活化模式看起來都十分雜亂、不易分析,但是這個深層腦區卻存在一個功能系統,其中的神經細胞反應非常規律、容易預測。我們迫不及待的想要展開研究!這些網格細胞和位置細胞並不是哺乳類用來定位導航的全部細胞,還有其他的驚喜正等著我們一一探索。


1980年代中期至1990年代初,美國紐約州立大學下州醫學中心的藍克(James B. Ranck)與現任教於達特茅斯學院的陶布(Jeffrey S. Taube)曾經發現一種細胞,當齧齒類動物的頭朝向某個特定方位時,這些細胞就會活化。藍克和陶布發現的這種「頭部方位細胞」位於下腳前部(presubiculum),也是緊鄰海馬回的一個腦區。


我們的研究發現,內嗅皮質中也有這些細胞。內嗅皮質中許多頭部方位細胞也和網格細胞的功能類似:這些細胞對應迷宮而活化的位置也呈現網格狀,但只有當大鼠走到這些位置上並把頭朝向某個特定方位時,這些細胞才會活化。這些細胞宛如大鼠的指北針,只要觀測這些細胞的活動,我們就可知道任何一個時間點大鼠的頭部方位(相對於周遭環境)。


2008年我們在內嗅皮質中發現了另一種細胞,稱為「邊界細胞」。在大鼠靠近牆壁、迷宮邊界或是其他區隔空間的物體時,邊界細胞便會活化,它們似乎可以計算動物與邊界之間的距離。網格細胞可以利用這項資訊來得知動物已經離開邊界多遠,並建立一個參考點來提醒自己一段時間後的邊界位置。最後是2015年,第四種稱為「速度細胞」的功能細胞登場!速度細胞會反映出動物的奔跑速度(無論動物的位置和方向為何),這些細胞的放電頻率隨著動物的移動速度而加快。我們只需觀察少數幾個速度細胞的放電頻率,就能知道動物的移動速度。如果速度細胞和頭部方位細胞配合,就可持續提供網格細胞各種訊息,包括動物移動的速度、方向以及個體與起始點間的距離。


各司其職


我們會發現網格細胞,是因為我們希望找出位置細胞到底利用哪些資訊來幫助哺乳類建構外在環境的認知地圖。我們現在知道,當動物試圖追蹤自己走過的路徑以及目標方位時,位置細胞能彙整內嗅皮質中其他細胞的訊息,不過這些細節仍然無法組成哺乳類動物定位導航的全貌。


我們最初的研究聚焦在內嗅皮質的內側。但是位置細胞也可以接收內嗅皮質外側的訊息,這些訊息包括來自感覺系統的資訊,例如氣味以及物體種類。位置細胞透過整合內嗅皮質內側與外側的訊息,就可詮釋來自大腦各腦區的資訊。我們以及其他實驗室目前正在研究這些細胞如何重整這些龐雜的資訊,以及它們如何產生與空間位置相關的記憶。毫無疑問,這些研究還有很長的路要走!


有一種方法可以幫助我們了解內側內嗅皮質和海馬回中的空間地圖如何結合,並幫助動物定位導航:比較兩個腦區中的地圖差異。紐約州立大學下州醫學中心的庫比(John Kubie)和已故的繆勒(Robert U. Muller)在1980年代發現,當動物來到全新的環境時,海馬回中的位置細胞所建構的地圖會全部改變,即使只是同一個房間中的顏色不一樣了,位置細胞也會出現變化。我們的實驗室也發現,當大鼠在數個房間、多達11種邊界之中尋找食物時,牠們腦中很快就會產生相對於每一個房間的空間地圖,這些發現支持了「海馬回會根據各種特殊環境繪製特定地圖」的看法。


相較之下,內側內嗅皮質中的空間地圖比較一般。那些網格細胞、頭部方向細胞以及邊界細胞會因外在環境中某些位置活化,也會對外在環境中的另一個類似位置活化,如同把一張地圖裡的經線和緯線直接搬到另外一張地圖上。例如動物在迷宮裡的某個房間中朝東北方移動時,腦中細胞活化的順序會和牠在另一個房間中也朝東北方移動時完全相同;大腦就是利用這些細胞在內嗅皮質中的活化模式,來定位導航。這些訊息接著會從內嗅皮質傳送至海馬回,然後形成與某個特殊環境有關的空間地圖。從演化的觀點來看,「透過兩幅地圖相互整合來引導方向」,對於需要定位導航系統的動物來說,似乎是很有效率的一種做法。內側內嗅皮質中所形成的網格地圖可用來測量距離和方向,不會隨著房間而變化。相較之下,海馬回中的位置細胞則會針對每一個房間建構不同的地圖。


模擬現實世界


我們仍然需要進行許多研究才能全方位了解大腦定位導航系統的功能。目前幾乎所有關於位置細胞和網格細胞的知識,都是透過記錄大鼠或小鼠在實驗環境中移動時神經細胞的反應而來,這些人造環境都是平底盒子,完全沒有可做為地標的結構。實驗室環境和自然環境差異極大,自然環境總是不斷變化,而且充滿了各種立體物體。實驗室研究應用的化約主義令人不禁懷疑,當動物在實驗室外的自然世界時,位置細胞和網格細胞是否仍會出現相同的反應?有些實驗使用了複雜的迷宮來模擬動物的自然棲地,這些研究結果讓我們有機會一探究竟。


2009年,我們記錄了大鼠在複雜迷宮中移動時腦中網格細胞的活動,在這個複雜迷宮中,每一條通道的盡頭都會有一個髮夾彎,連接到另一條通道。研究結果一如預期:網格細胞會以六角形的活化模式來繪製相對應的空間地圖。但是,當大鼠通過髮夾彎並進入另一條通道後,腦中空間地圖就會突然出現變化。在原本的六角形活化模式中,會多出新的網格型式來對應新通道,宛如大鼠進入了一個全新的房間。我們稍後又發現,如果大鼠在夠大的開放空間中,網格地圖就會以許多小地圖的型式存在。我們現在正在探索這些小地圖如何整合成一幅完整的大地圖。不過這些實驗也仍然有過於簡化的缺點,因為迷宮內的世界仍然缺乏立體物體、而且是水平的。其他團隊研究飛行的蝙蝠和在籠子上攀爬的大鼠,這些結果讓我們逐漸看出端倪:位置細胞和頭部方向細胞似乎可以對應任何三維空間中的某個特殊位置,而且網格細胞很可能也是如此!


待探索的豐富寶藏


海馬回裡的定位導航系統並不只是幫助動物從A點移動到B點,除了從內側內嗅皮質接收位置、距離和方向的資訊之外,海馬回還會記錄何處存在什麼事物,例如某個地方的某一輛車、某一根旗杆或者發生過的某件事。因此,位置細胞產生的空間地圖包含動物的導航資訊,也有動物的經驗,非常類似托曼的認知地圖概念。


這些額外的資訊有些似乎來自內嗅皮質的邊側部位,與物體和事件有關的細節會和動物的位置結合,並形成空間記憶。之後提取記憶時,就會一起喚醒該事件和當時的位置。這種空間與記憶的結合,讓我們想起一種由古希臘和羅馬人所發明的記憶術:位置記憶術。這種記憶術是把一連串你想要記住的事物,在腦海中逐一放置在一條自己十分熟悉的路徑上,例如戶外某地方中或是某棟建築內部,這種安排方式稱為「記憶宮殿」。記憶比賽的參賽者現在仍使用這種技巧來記住長串的數字、文字或撲克牌。


令人難過的是,內嗅皮質是阿茲海默症患者最先受損的區域之一。這種神經退化疾病會造成此區的腦細胞死亡,這個腦區的萎縮程度也是臨床診斷的有效指標。阿茲海默症的最初期症狀是開始四處遊走並迷路。到了疾病晚期,海馬回中的細胞死亡,導致無法提取記憶或記住各種概念(例如顏色的名稱)。最近有一項研究顯示,有些人帶有罹患阿茲海默症高風險的某個基因,這些人的網格細胞功能可能不全,這項發現或許可以讓我們研發出診斷阿茲海默症的新方法。在托曼提出心智地圖概念的80年後,我們現在已經清楚知道,大腦在計算位置、距離、速度與方向這些要素以建構出外在空間的表徵時,位置細胞只是其中一個要素而已。在齧齒類動物的大腦定位導航系統中所發現的各種功能細胞,也存在於蝙蝠、猴子以及人類的大腦中。各種哺乳類動物腦中都有這些具有定位導航功能的細胞,表示在哺乳類的演化初期就已經出現這些細胞,各種物種可能也都使用類似的神經演算法。


在托曼提出的心智地圖概念中,有許多基礎機制目前都已經找到,我們也正試圖解開大腦如何產生並使用它們的秘密。空間表徵系統現在已經是哺乳類的大腦皮質中,為人熟知的線路之一,而科學家也開始逐一找出這套系統應用的演算法,這些發現幫助我們解開大腦定位導航的神經編碼。就像其他有待探索的領域一樣,新的發現會引發新的問題。我們知道大腦擁有一張內在空間地圖,但是我們仍然需要更進一步了解,地圖上每個元素如何產生一套定位導航的完整表徵,以及其他腦區如何使用這些資訊來決定該往何處與如何到達該處?


還有其他更多問題。例如,海馬回與內嗅皮質中,與空間資訊有關的網絡只負責處理局部空間的定位導航嗎?在觀察齧齒類動物時,我們只檢視了半徑幾公尺的活動區域。位置細胞與網格細胞是否也用來處理長距離的定位導航,例如蝙蝠長達數百或數千公里的遷徙行為?最後,我們想知道網格細胞是如何出現的?在動物的發育過程中,是否存在某個讓網格細胞出現的關鍵形成時期?其他脊椎動物或無脊椎動物腦中是否也存在位置細胞和網格細胞?如果無脊椎動物也有這些細胞,那就表示這套空間定位系統在演化的歷史中已存在了數百萬年之久!新研究將會持續在大腦GPS這個主題獲得豐富的驚人發現,讓接下來數十年內的科學家樂此不疲。