醫學

外遺傳也會遺傳?

有害化學物質、壓力及其他影響,可在不更動基因的情況下,永久改變基因的開關。新的研究發現,這種「外遺傳」變化似乎能世代傳遞,也可能導致疾病的發生。

撰文/史金納(Michael K. Skinner)
翻譯/潘震澤

醫學

外遺傳也會遺傳?

有害化學物質、壓力及其他影響,可在不更動基因的情況下,永久改變基因的開關。新的研究發現,這種「外遺傳」變化似乎能世代傳遞,也可能導致疾病的發生。

撰文/史金納(Michael K. Skinner)
翻譯/潘震澤

重點提要
■基因的作用會受到「外遺傳」(epigenetics)因子的調節,例如,染色體上與DNA及蛋白質相接的化學物質,它們攜帶的訊息與DNA序列無關,大多數外遺傳標記在受孕後不久會被重新設定。
■污染物、壓力、飲食以及其他環境因子能造成染色體上不同組合的外遺傳標記,並出現持久改變,以此影響細胞及組織的表現。讓人訝異的是,有些後天發生的改變還可能傳給後代。
■若是如此,你的曾祖母在懷孕時所接觸到的一些物質,有可能影響到你以及你孩子的健康。在肥胖與糖尿病這類健康問題以及物種演化上,外遺傳也可能扮演一角。

約30年前,我的小孩出生時,我曉得他們的遺傳訊息有一半來自我。當時,經由精子或卵子把遺傳訊息攜帶至胚胎,被視為遺傳訊息從父母傳給子女的唯一方式,至少對人類及其他哺乳動物來說確實如此。

當然,我也曉得遺傳不等同於命運。雖然小孩身上的許多特徵可能寫在他們的DNA上,特別是攜帶蛋白質編碼訊息的基因(亦即決定蛋白質形狀與功能的DNA編碼序列),因為蛋白質是細胞當中真正幹活的分子,但後天的影響也很重要。我們生活當中有許多情況,例如飲食與環境中的污染物質以及承受壓力的程度等,都會影響基因的運作與表現;而擁有高度相似基因組的同卵雙胞胎,也可能罹患不同疾病,這一點通常歸諸於社會與環境的影響。

然而當時我們並不知道,父母遺傳給子女的還不只是DNA序列而已;事實上,不只是子女,甚至是孫輩以及曾孫輩都可能遺傳了父母的所謂「外遺傳」(epigenetic,又稱表觀遺傳)資訊。外遺傳資訊也和DNA一樣,位於染色體上(基因所在處),調節細胞功能;但外遺傳資訊獨立於DNA序列之外,可對環境產生反應,同時還能以不同的形式存在,包括一些以化學方式與染色體當中的DNA及蛋白質相接的小分子。

我和許多研究團隊以大鼠與小鼠進行的研究顯示:某些污染物,包括農藥、噴射機燃料,甚至常見的塑膠,都能在動物的DNA序列之外引起外遺傳改變,進而導致疾病及生殖問題。更驚人的是,當這種外遺傳改變發生在可發育成卵子與精子的前驅細胞當中時,會連同可能對健康造成的風險,一併傳給後代。

這個領域的研究進展快速,如今在人體進行的長期研究顯示:外遺傳也可能在人類代代相傳。由於人類與其他哺乳動物在生物學上有許多共同點,因此我們可以合理推測:外遺傳這種跨世代的傳遞方式確實存在於人類。如果這種推測屬實,會對人體健康有深遠的影響。在嬰兒潮以及之後的世代,肥胖、糖尿病與其他快速增加的疾病,都有可能源自他們的父母與祖父母接觸了像殺蟲劑DDT與戴奧辛之類的污染物。

基因組裡的暗物質

我們知道外遺傳會影響細胞,已有相當長時間,但影響程度到底有多大,直到最近才變得明朗。幾十年前,科學家就注意到哺乳動物的DNA上有多處都接上了甲基(參見第52頁的〈基因之外的遺傳〉)。在人體當中,這種外遺傳標記經常發生在DNA序列當中編碼字母胞嘧啶(C)後頭接了鳥糞嘌呤(G)的位置;在整套染色體上這種CG相連的情況,約有2800萬個。剛開始,科學家認為DNA甲基化的主要功能是關閉「轉位子」(transposon),那是具流動性的DNA序列,能從染色體上原來位置自行移動到基因組其他部位,有時會因此導致疾病的發生。如今我們已知,甲基化能幫忙調節正常基因的活性,許多癌症與其他疾病就是甲基化出了問題。

1990年代,研究人員發現更多外遺傳標記的運作方式:甲基、乙醯基及其他化學變化,可在由組織蛋白構成的珠狀結構上打上標記;染色體當中的DNA則纏繞在每個珠狀組織蛋白的外圍。經由控制DNA纏繞組織蛋白的鬆緊度,以及控制鄰近組織蛋白的分散或聚集,這些組織蛋白標記能有效開啟或關閉整組基因,例如,位於纏繞緊密的區域中的基因會被隱藏起來,不讓開啟基因活性的蛋白質接觸。

還有其他外遺傳作用因子陸續現身,包括不斷變化的DNA與染色體三維結構,以及有些稱做非編碼RNA的各種RNA(之所以稱為非編碼,是為了區分從DNA複製而來、做為製造蛋白質模板的RNA),這些RNA有的會與座落在DNA及組織蛋白上的外遺傳標記產生互動。

這些外遺傳因子聯手以複雜並且與DNA序列無關的方式影響基因。基因與外遺傳因子之間的互動頻繁,其中許多互動機制仍相當神秘;但我們知道:每次細胞分裂時,染色體上的外遺傳標記也會跟著複製到子代的染色體中。因此,生命初期的外遺傳事件會影響細胞後來的表現。

同時我們也知道,細胞一方面會盡全力保護染色體上的DNA序列免於遭受任何改變,另一方面它們在發育及老化過程中,也會修改外遺傳標記;這種改變有助於細胞決定如何分化成皮膚細胞或是神經細胞。外遺傳資訊的微小變化,讓身體不同部位的細胞有不同的基因活化。有害化學物質、缺乏營養以及壓力也都可能增添或去除外遺傳標記,進而影響基因活性。

如今,已經沒有人懷疑在發育、老化甚至癌症上,外遺傳作用都扮演了重要的角色,但生物學家仍然爭議「外遺傳突變」(不正常的外遺傳改變)是否能在哺乳動物中代代相傳。從我和許多研究團隊快速累積的實驗證據,讓我相信答案是肯定的。