醫學

免疫煞車 癌症新解

因為找到鬆開「免疫煞車」的辦法,加速了癌症藥物的研發,艾利森與本庶佑獲得第一屆唐獎生技醫藥獎。從發現、深入探究,到完成藥物開發,都是基於對基礎科學的堅持。

撰文/林慧珍

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免疫煞車 癌症新解

因為找到鬆開「免疫煞車」的辦法,加速了癌症藥物的研發,艾利森與本庶佑獲得第一屆唐獎生技醫藥獎。從發現、深入探究,到完成藥物開發,都是基於對基礎科學的堅持。

撰文/林慧珍

重點提要
■首屆唐獎生技醫藥獎頒給了免疫學家艾利森與本庶佑,他們的基礎研究與發現,為癌症治療帶來全新的策略。
■他們分別發現T細胞表面的兩種受體CTLA-4及PD-1就像免疫系統的「煞車」。卸除煞車就可活化T細胞,進而殺死腫瘤。
■針對「免疫檢查點」研發的抗體藥物,也可望為傳染性疾病、過敏以及各種自體免疫疾病的治療有所啟發。

銀幕上一張張投影片閃過,講台上,來自美國德州的免疫學家艾利森(James P. Allison)以急促的語調,講述著一個個奇蹟般的故事:罹患轉移性黑色素瘤的婦女,經過試驗性的短暫治療後,腫瘤消失,13年後的今天仍然健在;另一位大腿上長滿黑色素瘤的女士,同樣歷經12週的療程,病灶消退不見;同樣的試驗藥物,讓已經轉移的惡性腫瘤縮小,而且連轉移到大腦的腫瘤組織也消失了,顯示藥物的作用不受大腦血腦障壁影響......。同一場演講,接續發表的另一位講者是日本京都大學教授本庶佑(Tasuku Honjo),也舉出卵巢癌患者用藥後腫瘤縮小的臨床試驗結果,呈現的圖表揭示了種種令醫學界、癌症患者感到希望的實驗數據。

演講由中央研究院院長翁啟惠主持,台下坐著大學教授、研究人員、醫藥專業人士及生技業者,甚至還有罹患癌症的影藝名人,演說受到的矚目不在話下。確實,這場演講有其特殊意義,它不純粹是學術發表,也是第一屆唐獎(Tang Prize)的生技醫藥領域得獎演說。頒獎典禮就在演講前一天的9月18日舉行,艾利森與本庶佑一起從總統馬英九手中接下獎章,兩人共享獎金新台幣4000萬元,外加最高1000萬元的研究計畫經費。

唐獎,一個世人還不是很熟悉的國際學術獎項,是台灣企業家尹衍樑效法諾貝爾獎精神,在2012年創立,每兩年頒獎一次,表彰在永續發展、生技醫藥、漢學與法治四個領域中成就卓越、對世界具有貢獻與影響力的學者。其中的生技醫藥領域獎項,頒發給「具原創性之生物醫學及藥物研發之科學研究,對於重要疾病之預防、診斷及治療有明確之影響,以生技醫藥解決人類疾病的問題,有助於人類健康之增進。」

艾利森現任美國德州大學安德森癌症中心(M. D. Anderson Cancer Center)免疫學系主任與免疫治療研究平台主任,本庶佑則是日本京都大學醫學研究科免疫基因組醫學講座的客座教授,兩人在近百位被提名人當中脫穎而出,他們最重要的貢獻,是長期投注於免疫學基礎研究,成果成功應用於癌症用藥的開發,把癌症的治療推向嶄新紀元。

癌症治療展新頁

腫瘤是人體驅動細胞分裂的基因出現異常,導致細胞的分裂與生長失去控制,而用以防止細胞產生這類型態異常的基因,卻受到了抑制。腫瘤細胞的基因組成相當不穩定,會產生許多新的蛋白質分子,免疫系統無法辨識。這些腫瘤細胞有超強的適應性,有許多伎倆可以躲避免疫系統的攻擊。過去多年來,人類利用手術、放射療法以及化學療法,做為提高癌症病人存活率的三大武器,儘管療法持續改進,療效跟著提高,癌症治療仍然面臨瓶頸,人們對於一些特別棘手的癌症,例如轉移性黑色素瘤、胰臟癌等,也幾乎還束手無策。

艾利森及本庶佑分別發現人體藉由CTLA-4及PD-1啟動免疫反應的「煞車」機制,並不約而同採取「阻斷煞車器功能,讓免疫反應加速,進而殺死腫瘤細胞」的策略,開創癌症免疫療法的新頁,在近年的臨床試驗當中大獲成功,成為人類抗癌戰役當中的第四項武器。2013年,癌症免疫療法登上《科學》雜誌封面,獲選為當年度科學突破之最,期刊總編輯在評論當中不諱言指出,選擇這個具有臨床性質的議題做為年度大事,似乎背離了《科學》的定位;但是編輯群經過激烈辯證及檢驗,還是肯定了癌症免疫療法的歷史意義,儘管它的未來還充滿著許多不確定性。

對於艾利森及本庶佑而言,獲得唐獎的最大意義,是長年來的研究工作受到肯定。由於癌症免疫療法在過去一直頗具爭議,從事相關研究的科學家往往需要面對許多質疑,艾利森不諱言:「腫瘤科醫師並不重視免疫學家的意見......而現在,我們終於可以說,你們搞錯了,免疫療法是大有可為的。」

利用人體自身免疫機制來消除腫瘤細胞,並不是現在才有的想法。早在1881年,美國紐約癌症醫院(史隆凱特靈癌症中心的前身)的外科醫師柯里(William B. Coley)就觀察到,癌症病患在嚴重感染後,腫瘤竟然意外消失,因此推論患者對抗感染的免疫反應,也能夠對抗腫瘤。往後幾十年間,癌症免疫監控(immune surveillance)的概念逐漸成形,科學家認為,人體的免疫系統能夠持續辨識突變的細胞或腫瘤細胞,並把它們清除。可是,一旦腫瘤細胞的偽裝伎倆奏效,逃過免疫監控的腫瘤便逐漸壯大,因此若能重新振奮人體的免疫作用機制,應該可以有效對抗腫瘤。

艾利森指出,人體免疫系統具有三項其他癌症療法沒有的特徵,是其在抗癌應用上相當大的優勢。首先是免疫系統的特異性,免疫系統會鎖定不應存在體內的蛋白質分子,發動攻擊。例如當病毒感染細胞時,它會辨識病毒基因所轉譯的蛋白質產物;而當細胞發生癌變時,免疫細胞會辨識因為某些基因異常啟動而產生的蛋白質分子,甚至一些在突變過程中產生的新分子,而這些分子也是引發癌變的原因。如此看來,免疫系統的作用能鎖定腫瘤發生的過程本身,從根源下手。其次是免疫系統的持續性,能夠識別這些蛋白質分子的T細胞一旦活化之後,就能持續存在,日後如果有腫瘤細胞出現,這些T細胞就會攻擊腫瘤細胞,相較之下,傳統藥物的藥效只持續幾個小時或幾天。最後是免疫系統的適應能力,免疫系統的機制是透過生成特定抗原受體結構來發生作用,對任何侵入人體的東西幾乎都能有效。人體內可能隨時都有10個到上百個擁有不同受體的免疫細胞,能夠隨著時間而改變,因此很適合用來做為對抗腫瘤的利器。


免疫調節峰迴路轉


儘管免疫療法似乎大有可為,1980年代,科學家嘗試各種藉由免疫作用的治療策略,卻一直沒能得到理想的抗癌成果,於是癌症免疫療法逐漸被大多數腫瘤學家視為走不通的死路。


不過艾利森並沒有這麼想,「我相信免疫療法一定可以奏效,只是人們還沒找對方法,畢竟,我們對於免疫機制的了解並不那麼多。」1970年代,免疫學研究才剛起步,艾利森對T細胞特別著迷而好奇,因而展開他的基礎研究,「我在1982年率先發現了T細胞受體的蛋白質結構,這在當時,可說是免疫學的『聖杯』。」


T細胞在免疫系統扮演重要角色,有些類型的T細胞如同殺手,能毒殺入侵的病原體或癌細胞,有些則扮演輔助其他免疫細胞的角色。但是,T細胞在發動攻擊時必須先能識別抗原,而現在科學家已經知道,T細胞需要仰賴樹突細胞擔任抗原呈現細胞(antigen presenting cell, APC),把外來或有害的抗原分解並重新呈現,成為T細胞可以識別的抗原型態之後,再加上其他調控分子的複雜作用,T細胞才能夠活化。有些分子能促進T細胞的活化,確保免疫系統能夠對抗入侵的病原體或癌細胞;有些分子則發揮抑制的作用,防止免疫系統過度活化。


艾利森一路研究T細胞如何作用及調控,他發現CD28是活化T細胞時的一種協同刺激分子(co-stimulatory molecule),當T細胞先透過表面受體接收到來自樹突細胞提供的抗原特徵訊號之後,這種協同刺激分子再與T細胞受體結合,便會像踩下油門一樣,啟動T細胞的作用,以清除帶有外來抗原的侵入者或不正常細胞。艾利森的團隊把老鼠CD28分子的基因選殖出來,發現其序列與法國科學家在1987年發現的細胞毒性T淋巴球相關蛋白質(cytotoxic T lymphocyte-associated protein)CTLA-4的基因相當類似,於是開始研究CLTA-4分子的特性,企圖找出CD28與CTLA-4的作用關係。


艾利森回憶:「當時,在免疫學領域,人們都了解T細胞受體與CD28的作用是『開啟』T細胞活性所必需,但是從來沒有人想過,T細胞也有『關閉』的開關。」許多研究人員都認為,T細胞的活性在T細胞死亡後便自然消失。然而1993年,他的團隊研究發現,CTLA-4其實是T細胞的抑制分子,作用與CD28相反,而且是在CD28先幫T細胞踩下「油門」之後才接著表現。CD28需要與其配位子(ligand)B7分子結合後才會產生活化作用,但隨後才表現的CTLA-4與B7的親和性更強,因此取代CD28而中斷了CD28的「開啟」功能(見左頁〈卸除煞車,加速抗癌!〉)。


這是科學家發現的第一個T細胞「煞車」,這種設計是為了避免T細胞過度活化、傷及正常組織。這些分子如今稱之為「免疫檢查點」。


第二個確認為T細胞煞車的分子,是本庶佑的團隊無意間在1992年發現的PD-1。本庶佑原本從事分子生物學研究,大約在1970年前後,開始對免疫學產生興趣,他表示:「人體免疫球蛋白千變萬化,但其背後調控的基因卻相對很少,這現象吸引了我,讓我對免疫研究產生興趣。」本庶佑描述發現PD-1這個蛋白質的經過「完全是無心插柳」,當時他們研究計畫性細胞死亡(programmed cell death)的生化機制,發現某些免疫細胞在凋亡時,有一種蛋白質會被誘發表現,似乎與計畫性細胞死亡有關,因此把它稱為PD-1。當然,人們最初並不清楚PD-1的作用,也沒有把它與免疫細胞煞車聯想在一起。本庶佑與許多其他團隊開始深入研究PD-1的作用機制,同時他也利用不同品系的PD-1基因剔除小鼠做了不同的實驗,發現如果缺乏這個基因,會導致擴張性心肌症、心肌炎、關節炎、腎炎、胰島炎等類似於自體免疫疾病的症狀;另一方面,缺乏PD-1基因的小鼠,則對病毒有相當強的抗性。科學家後來在1999年確認,PD-1與其配位子PD-L1結合作用在T細胞上,也是一種抑制性的調控。不幸的是,癌細胞表面也有PD-L1配位子,可以與免疫細胞上的PD-1結合,因此它能關閉免疫系統的作用,藉此逃過攻擊。


利用阻斷PD-1的作用、鬆開T細胞的煞車,讓它全速對抗腫瘤細胞的想法,隨即出現。但是,本庶佑回憶,「對於這樣的免疫療法是否有效,我當時也不是那麼有把握。直到動物實驗之後,結果是如此明確,讓我毫無遲疑。」那是在2002年,本庶佑透過動物實驗證實,阻斷PD-1與PD-L1的作用確實能抑制小鼠體內腫瘤的發生。他立即申請專利,並開始尋求人體試驗的可能。


更早起步的艾利森,當然也有同樣的直覺,他在1995年以動物實驗證明,把CTLA-4的抗體打入帶有腫瘤的小鼠體內,能使腫瘤消退,而且可達到永久免疫。同樣地,他也找藥廠洽談合作,進行人體抗癌藥物的開發與試驗。


東奔西跑找藥廠


儘管以CTLA-4及PD-1抗體測試抗癌效果的動物實驗結果都相當明確,開發藥物治療癌症的前景誘人,洽詢藥廠合作的過程卻不那麼順利。本庶佑花了超過半年的時間,透過不斷溝通,甚至「威脅」藥廠,才找到願意跟他合作的小野藥品工業株式會社。那是他第一優先洽談的藥廠,過程中,他也非正式地探詢美國的藥廠,打算萬一日本沒有藥廠願意合作,他將不惜帶著專利投向國外藥廠,幸好最後小野藥品點頭了,並找到必治妥–施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb, BMS)提供技術合作。另一方面,艾利森也費了相當的唇舌,帶著研究數據東奔西跑,接觸過12家藥廠,最後終於找到Medarex願意跟他合作開發人體的CTLA-4抗體,來進行臨床試驗。


艾利森表示,抗CTLA-4抗體藥物ipilimumab從1998年開始研發,歷經漫長的臨床試驗,證明對轉移性黑色素瘤末期患者有顯著療效,在2011年獲得美國食品及藥物管理局(FDA)核准做為治療黑色素瘤的藥物,而在進行臨床試驗的這段期間,必治妥–施貴寶收購了Medarex。


抗PD-1的抗體藥物nivolumab則在2006年研發產製,並在日本及美國展開臨床試驗,針對黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌、大腸癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、食道癌、各種血癌以及卵巢癌等癌症的人體試驗,從此陸續展開。2014年6月,日本已經核准把抗PD-1抗體藥物應用於黑色素瘤的治療。美國FDA也已批准抗PD-1抗體藥物做為癌症的試驗用新藥,可望在2015年核准以抗PD-1抗體藥物來治療非小細胞肺癌。


此外,臨床試驗結果也顯示,合併使用抗CTLA-4抗體和抗PD-1抗體,可以獲得加乘效果,使治療癌症的成功率更高。艾利森解釋,這是因為兩種煞車器的作用途徑並不相同,因此雙管齊下,能讓效果更顯著。


有趣的是,儘管艾利森與本庶佑共同獲得首屆唐獎生技醫藥獎,他們的研究心血也透過臨床試驗的合作藥廠而有了交集,但是多年來,兩人的研究卻一直是各自獨立進行。艾利森與本庶佑在1982年互相結識,但是根據本庶佑的回憶,「交流的是其他的研究話題。」艾利森一路研究T細胞的功能及調控機制,找到了CTLA-4這個抑制因子;而本庶佑則是從發現PD-1之後,一步步探索,直到他發現PD-1是另一個免疫檢查的煞車,並在2002年發表動物實驗結果,證明阻斷PD-1能使腫瘤消失之前,艾利森並不特別注意到PD-1。


基礎研究引領全面創新


艾利森與本庶佑兩人近年來的成功,其實只是故事新一頁的開端,在免疫療法領域當中,還有許多尚待探索的謎團。


首先,儘管臨床試驗顯示不少病患只經過3~4次短期的療程,腫瘤便萎縮消失,其副作用低於傳統的各種癌症療法,且多年後仍沒有復發跡象,但是仍然有大約七成的病患對於抗PD-1或抗CTLA-4藥物,並沒有顯著的反應。科學家還需要了解,究竟是什麼因素,使人們對藥物有不同的反應?這些對藥物的反應性,是否與哪些生物標記有所關聯,是否可以利用檢測病患血液來預測治療效果或擬訂治療策略?當然,隨著免疫學研究的持續精進,更多免疫檢查點的發現,也能帶動其他免疫療法藥物的開發與應用。


除此之外,人體還有許多疾病,包括傳染性疾病、過敏及各種自體免疫的症狀,也與免疫系統的作用息息相關。因此,抗CTLA-4及抗PD-1藥物也可能提供其他免疫疾病的治療契機。本庶佑分析:「當除去PD-1能刺激免疫作用,則對象可以是病毒、腫瘤細胞,任何會遭受免疫系統攻擊的不正常的東西。」而從這類免疫檢查點作用的方式看來,艾利森認為,這些藥物應該可以應用於一些慢性感染疾病的治療,例如肝炎、愛滋病等。反過來,藉由強化免疫檢查點的作用抑制免疫系統,或許也能成為治療自體免疫疾病的新方向。


癌症免疫療法近年來的突破,為患者帶來一線希望,這是許多基礎免疫學研究人員數十年來的堅持與努力所換得的成就。本庶佑在獲獎感言中表示:「運用PD-1抗體對抗癌症的基本原則完全是由學術界確立的。我也很欣慰看到,學術界的研發種子已經成功散播到日本的製藥產業。我認為產學之間的合作應該互利互惠。學術界應獲得產業界的合理回饋,才能扶持新一代的科學家,持續孕育創新研究。」事實上,回到本庶佑及艾利森最初投入免疫學研究的40多年前,沒有人會知道,這一連串源自於對免疫作用機制的好奇的基礎研究,最後能發展為抗癌的利器。


而家族當中有多人罹患癌症的艾利森,在從事免疫學研究的時候,出發點也不是為了尋找治療癌症的新方法,「但我確實是試圖了解T細胞的作用,然後才把相關知識應用在癌症療法上。」艾利森感嘆:「我們不必非得以所謂的轉譯科學為目標,才能有所貢獻。事實證明,對於基礎科學的研究非常重要,需要有資金挹注以及研究人員長期投入研究人們還不了解的領域,而當我們對於生理機制有了深入的了解之後,也許就會赫然發現,這些知識,或許可能應用於疾病的治療。」