醫學

召喚免疫軍團來抗癌!

研究人員正嘗試卸除免疫系統中的煞車器來發展新一代對抗惡性腫瘤的強效療法。

撰文/沃夏克(Jedd D. Wolchok)
翻譯/林雅玲

醫學

召喚免疫軍團來抗癌!

研究人員正嘗試卸除免疫系統中的煞車器來發展新一代對抗惡性腫瘤的強效療法。

撰文/沃夏克(Jedd D. Wolchok)
翻譯/林雅玲

我的一名病人雪莉(化名),是一名剛從大學畢業、即將結婚的22歲女性,畢業前夕為持續咳嗽所苦,時為2004年6月,雪莉來我的門診求助,電腦斷層掃描檢查發現她的肺臟內部和周圍有多處腫塊。組織取樣檢查顯示,雪莉罹患皮膚癌,已發展為轉移性黑色素瘤開始擴散。在匆匆更改婚期後,她立即開始進行化療。

遺憾的是,兩年來對腦部進行了兩輪的化療和放射治療只有減緩腫瘤擴散速度,卻沒有完全遏止。雪莉已經沒有太多其他選擇了,我告訴她有一項新藥的試驗研究,是測試增進患者自身免疫系統對抗癌症的能力。

這是個隨機試驗,意味並非每位參與的病患都會服用到這種新藥(當時命名為MDX-010),不過雪莉還是同意參加。經過四輪療程,新的電腦斷層掃描顯示,所有黑色素瘤都消失了。直至今日,雪莉的癌症仍未曾復發:她生了兩個漂亮且健康的小孩,用她自己的話說,就是「撿回了一條命」。

對我來說,身為癌症醫師和研究人員,看到雪莉的轉變,驗證了科學家多年的期望:可以藉由設定人體自身免疫系統對抗腫瘤來發展功能強大的癌症療法。2013年整個醫界瀰漫樂觀的氣氛,因為我們發現免疫療法對白血病末期、腎臟癌和肺癌患者,都獲得類似的成功。雖然免疫療法不是萬靈丹,但近期在治療癌症末期上有大幅進展,遠遠超越過去幾十年的成果。

免疫系統多層防禦

免疫系統能控制癌症的概念不是新聞。企圖駕馭宿主體內的防禦系統對抗惡性腫瘤,可以追溯到100年前,當時美國紐約癌症醫院(現為史隆凱特靈癌症中心)的外科醫師柯里(William Coley)試圖把加熱後的死菌注射到病患體內誘發類似發炎的免疫反應,藉此對抗腫瘤。柯里觀察到患者如果在癌症手術後出現感染症狀,似乎可以讓他們活得更久。柯里推論患者體內對抗病菌的防禦系統,可能會影響腫瘤。

在之後的幾十年間,基礎科學家找出這些保護系統的許多組成細胞,以及能精準控制這個系統的化學介質和分子。這段時間裡,科學家了解免疫系統如何迅速動員以偵測潛在具傳染力的危險病原,例如細菌或病毒。同樣地,研究人員也詳細研究許多制衡免疫系統反應的信號路徑,如此才不會在過程中摧毀過多正常的組織細胞。整體而言,科學家已詳細了解免疫系統對癌症的反應以及如何受其影響。

抵禦病原的第一層防禦是對抗細菌和病毒的一般性反應,由白血球細胞(包括嗜中性白血球和單核球)協調運作。這些細胞屬於所謂的先天免疫系統,功能是識別所有細菌和病毒共同的特定分子結構,例如它們外層的包覆物以及DNA和RNA分子結構上的特點,這些特性使得它們與高等生物有所區別。雖然白血球細胞並不針對特定物種或蛋白質攻擊,它們仍可摧毀許多入侵的微生物,並製造稱為抗原的分子片段。

負責第二層防禦的是適應性免疫系統,免疫細胞會利用這些抗原做為起始點,進行更精準的瞄準程序。如果成功,會產生「記得」這些入侵微生物的免疫細胞,未來再度遇到時能有效率地擊退。T細胞和B細胞這兩種不同類型的免疫細胞,是適應性反應的中樞。T細胞有多種類型,但全都源自胸腺的前驅細胞(胸腺這個小器官位於胸部中央與心臟上方)。B細胞則是源於骨髓,它們能產生抗體。抗體和T細胞表面的某些分子能追蹤特殊的抗原,讓免疫系統能瞄準並摧毀細菌與受感染細胞(其表面會呈現病原的抗原)。

當免疫系統運作順暢,一般性和適應性反應會合作找出危險病原並擺脫它們。此外,有一類T細胞會產生對原始威脅的長期分子記憶,因此未來再度碰到同樣病原時,可以更快進行中和反應。

當然,癌症是不會傳染的,它們是身體細胞經過某些特定的遺傳和突變而產生。即使如此,免疫系統應該能識別惡性細胞,因為它們表現出異常的分子片段,T細胞和B細胞應該會視其為外來物。然而,由於各種原因,免疫系統有時無法有效對抗癌症。這些年來,在強化免疫反應的努力獲得好壞參半的結果。近來,採用不同的策略已獲取更為一致的成功。事實證明,癌症有時會選擇關閉免疫系統的開關,積極抑制免疫系統對其生長擴張有所反應,而新的療法正是試圖移除這些煞車器。

封鎖免疫檢查站

救了雪莉一命的實驗性藥物,正是屬於這種新的用藥策略。它是來自針對CTLA-4蛋白質的研究,CTLA-4存在於多種T細胞上,但是只有在特定T細胞辨認出並接收到其他分子的「啟動信號」才會活化。CTLA-4和其他蛋白質活化後,就像一連串的煞車器或檢查站,能防止免疫系統過度破壞體內組織細胞。

這些檢查站的必要性,可以藉由觀察體內缺乏它們的動物得知。透過遺傳工程改造缺乏CTLA-4蛋白質的小鼠,在出生3~4週就會死亡。少了阻止免疫反應不斷增強的煞車器,活化的T細胞會澈底摧毀體內所有的正常器官。這項研究在1995年發表,指出永久缺乏單一種分子可能會導致災難性的自體免疫反應。

同年,美國加州大學柏克萊分校的艾立遜(James Allison)推論:要是能讓CTLA-4煞車器暫時失去作用,也許免疫系統可以對癌細胞發動更強力的攻擊,進而導致腫瘤萎縮。之後艾立遜和同事開始測試這個假說,他們把能破壞CTLA-4活性的合成抗體送到小鼠體內試驗。

果然,阻斷CTLA-4導致某些類型的腫瘤消退了,包括結腸癌和肉瘤(移植在實驗動物體內)。其他實驗中,研究人員給予小鼠阻斷CTLA-4的抗體和一種實驗性疫苗(由黑色素瘤細胞製造而成,能激發免疫攻系統攻擊黑色素瘤),也發現黑色素瘤明顯萎縮。

下一步是進行人體測試,技術執行上可稱之為封鎖免疫檢查站。艾立遜找了Medarex生物技術公司來開發人類的CTLA-4的阻斷抗體(原先稱為MDX-010,現命名為ipilimumab),在癌症末期且對標準療法沒有反應的患者身上進行臨床試驗。Medarex公司後來被必治妥–施貴寶公司併購,後者進一步發展這個藥物,最終在2011年獲得核准。

從第一個實驗到後續試驗,部份患者的腫瘤明顯消退。不過在這之前,早期測試是否有效卻獲得古怪的結果。研究人員很快了解到,牽涉到免疫治療時,採用一般評估癌症治療是否有效的方法,可能會造成誤導性的結果。

腫瘤細胞的欺騙手段

腫瘤科醫師通常很快就能分辨病人對於標準抗癌治療是否有反應。在開始治療前,我們使用多種臨床造影技術,例如電腦斷層掃描、正子斷層掃描或磁共振造影,來測量腫瘤大小,約六週後再測量一次。如果惡性腫瘤明顯減小,知道療法確實發揮效用,醫師就能決定繼續治療,而不是考慮其他用藥策略或是停止治療。

不過,要對免疫療法做出這類決定並不容易。首先,我們必須給予免疫系統更多時間活化,因此,我們通常在開始治療的12週後,才會再度測量腫瘤大小。然而,即使已經給予額外六週的觀察和治療,阻斷CTLA-4的實驗結果仍是令人費解。部份患者的掃描影像清楚顯示療效良好,但是其他患者的腫瘤卻比原先還要大,外觀看起來甚至像是新增生,而且,還有腫瘤變大的病患表示感覺好多了。

對於免疫治療後為何腫瘤繼續生長,如今我們有兩種可能解釋:一個是治療沒有發揮作用,或者是大量的T細胞和其他免疫細胞開始浸潤惡性腫瘤。換句話說,腫瘤變大很可能代表療法確實有在作用,只是要等久一點,好讓腫瘤萎縮。有鑑於衡量免疫療法進展的困難,目前研究人員測試ipilimumab是採用簡單而重要的指標「整體存活期」(也就是病人活了多久),做為分析最合適的試驗終點。

最新臨床研究的結果顯示,給予轉移性黑色素瘤病患ipilimumab治療後,超過20%患者能長期控制病情,在開始治療的三年後依然存活,這是相當重要的結果,因為在現代藥物(例如ipilimumab)出現以前,轉移性黑色素瘤的預期存活時間約7~8個月。事實上,一些最早接受藥物的病患(例如雪莉)在治療後五年多仍然活著。

同時,研究人員在第二種免疫煞車器蛋白質PD-1也有進展,這種分子存在多種T細胞表面。當PD-1和特定的其他分子結合,會迫使自身細胞自我摧毀,這原本是和CTLA-4蛋白質密切相關的正常程序,能提供持續進行的免疫反應安全的煞車器。然而,某些腫瘤細胞演化出防禦策略,正是在細胞表面覆蓋可欺騙T細胞表面的PD-1,因而過早啟動自毀程序。因此,任何攻擊這種癌細胞的T細胞反而會接收到摧毀自身的信號。這個驚人的例子,是腫瘤可以造成免疫系統失效的許多方式之一。

有數家公司目前正在發展阻止腫瘤透過PD-1誘導T細胞自殺的抗體。在最近黑色素瘤末期病患的臨床試驗中,這些實驗性的化合物為超過30%的患者帶來了長期控制緩解,有的能持續多年。我在史隆凱特靈癌症中心的同事和合作者,已經開始利用這些PD-1阻斷劑進行一種肺癌的治療測試,其中超過20%的參與病患獲得持久性的腫瘤消退成果。

我們在2012年6月報告了肺癌試驗的結果,這是免疫療法領域的轉捩點。原先抱持懷疑的醫師不再駁斥這種策略只能針對少數特定的腫瘤(例如黑色素瘤和腎臟癌,過去研究顯示這類癌症對免疫治療比較敏感),目前看來免疫療法對許多種癌症顯然都能發揮作用。很快地,未來有機會把這種策略與化療和放療合併,成為治療多種腫瘤的標準療法。

打造完美治療策略

與大多數的癌症療法一樣,免疫療法也會引起副作用。舉例來說,接受CTLA-4阻斷治療的病人,皮膚和大腸可能出現發炎反應,因為免疫細胞釋出過量的刺激性化學物質,導致皮疹、腹絞痛和腹瀉反覆發作,不過通常可以利用免疫抑制類固醇例如強體松(prednisone)來控制。接受PD-1阻斷治療的患者也可能會出現這類發炎反應,尤其在腎臟、肺臟和肝臟,但比起CTLA-4阻斷治療,副作用出現的頻率較低,通常也比較不嚴重。幸運的是,使用抗發炎藥物似乎不會抑制藥物治療腫瘤的效果。

發炎反應可能會引發更嚴重的問題。長期以來,研究人員擔心刺激性的連續作用會發展為成熟的自體免疫反應,其中免疫系統瞄準並摧毀大量正常組織且無法停止。然而,不像真正的自體免疫疾病,這些發炎性副作用出現的時間短暫,且在初步治療後不會復發。

由於針對PD-1和CTLA-4的抗體似乎以不同方式增強免疫系統對腫瘤的反應,因此我們有理由進一步測試同時給予兩種藥物治療是否更安全有效。2007年,藉由罹患結腸癌和黑色素瘤的實驗動物證實,結合CTLA-4和PD-1阻斷劑,比起單獨使用任一藥物更有效。因此,我的研究團隊在2010年與耶魯大學的斯諾(Mario Sznol)合作,在53名轉移性黑色素瘤病患針對ipilimumab和nivolumab(PD-1阻斷藥物)進行一個小型的安全性研究。

我們在2013年報告試驗結果。在給予病患最佳劑量的抗體治療後,其中超過50%的患者腫瘤萎縮為原先的一半(甚至更小),而且這些反應明顯比只接受一種藥物還要強大。比起只接受一種藥物,接受兩種藥物的病患出現更多副作用,但就像之前一樣,可以利用皮質類固醇控制。值得注意的是,這是小群組試驗的初步結果。我們目前正在900多名黑色素瘤病患身上針對同時接受ipilimumab和nivolumab阻斷劑進行更全面的研究。

其他研究人員正在研究這種複合免疫療法能否用於治療肺癌、腎癌、胃癌、乳癌、頭頸癌和胰腺癌。如果同時給予直接攻擊腫瘤的化療或放療,可能也會讓免疫療法更有效,因為癌細胞死亡可能會引發免疫系統反應,殺死腫瘤細胞並積極把細胞碎片呈現給免疫系統識別。這樣的組合也應能促使記憶型T細胞的形成,在停止治療後,長期保持對癌症生長的高度警戒。這類免疫療法是否該與其他正在發展、具有潛力的免疫療法(例如癌症疫苗)合併使用,仍有待觀察。

總而言之,我們開始考量癌症的長期控制,甚至是力求治癒,因為我們現在可以把瞄準腫瘤的標準治療,與提高病患自身防禦力的免疫療法結合起來。