醫學

了解SARS

我們必須了解SARS是什麼樣的病原,才對症下藥。

撰文/科學人雜誌編輯部

醫學

了解SARS

我們必須了解SARS是什麼樣的病原,才對症下藥。

撰文/科學人雜誌編輯部

【1】SARS、病毒與人類

賴明詔口述/楊玉齡整理


編按︰原訂今年7月出任中研院副院長的賴明詔院士,提前於5月初趕回SARS蔓延的故鄉台灣,提供他在冠狀病毒領域數十年的研究知識與經驗。訪台期間,賴明詔院士接受本刊深度專訪,從實驗室觀點,剖析SARS病毒所造成的21世紀人類第一場重大傳染病。


賴明詔:冠狀病毒世界權威
■美國南加州大學微生物系教授
■學術專長:病毒學(冠狀病毒、D肝病毒、C肝病毒)
■中央研究院院士、SARS專案研究小組指導委員會共同召集人


冷門變成大熱門


我研究冠狀病毒(coronavirus)已有20多年。這20多年來,除了專家以外,很少有人對我的研究有興趣。但在兩個月前,也就是SARS爆發後,有一天,突然有三家電視台在門口等著要採訪我。這麼多年來,我一直努力告訴美國國家衛生研究院和我太太,為什麼我要做冠狀病毒研究,現在突然之間,都不必再解釋了。


我對冠狀病毒發生興趣,是1970年代我在南加大當助理教授的時候。當時我們學校有一位神經學者在研究老鼠冠狀病毒。因為老鼠冠狀病毒會引起神經性疾病,症狀和神秘的人類多發性硬化症很接近,因此有人懷疑多發性硬化症可能與冠狀病毒有關。我覺得滿有意思,所以幫他一起做,便一直做下去。


病毒學在生命科學本來就不熱門,加上以前的冠狀病毒不會引起嚴重人類疾病,所以更冷門。但在美國做研究有一個好處,即使不是熱門領域,只要你做得好,相關單位還是繼續支持你。所以這20多年來,一直有充足的經費支持我從事這項冷門研究,全世界做最多冠狀病毒研究的,大概就是我了。也因此,SARS一出來,我才能很快地把多年累積的知識提供出來。


冠狀病毒是一種很普通的病毒,人類感冒約有20~30%是由它們所引起,所以大部份人體內都有冠狀病毒抗體。但在動物身上,冠狀病毒會引起比較嚴重的疾病,尤其是雞的冠狀病毒,可以讓雞不下蛋,在農業經濟上是相當重要的疾病。


冠狀病毒根據抗原的基因序列,可以分成三類。第一類感染對象主要為人與豬;第二類感染對象是人與牛;第三類則專門感染鳥類,這一類裡頭目前已知的只有雞和火雞的冠狀病毒。


SARS病毒雖然在分類上也是冠狀病毒,但是卻不屬於上述三類,而是介於第二與第三類中間,也就是說,它的基因序列介乎第二和第三類中間,但和兩者都有超過50%的差異,所以我們把它列為第四類,算是一種新發現的冠狀病毒。


知己知彼,百戰百勝


SARS病毒能這麼快被人發現,其實也是有點幸運。因為一般冠狀病毒很難在細胞株上培養。特別是從病人身上分離的冠狀病毒,更是難培養。沒想到這個SARS病毒在猴子的細胞株上竟然繁殖得這麼快,所以才能很快被找出來。


冠狀病毒在分類上屬於RNA病毒。它的特色是它的RNA非常大,由近三萬個鹼基所構成,是自然界已知RNA病毒當中,基因組最大的。當時這項發現很令大家意外,原本科學家估計,自然界的RNA病毒最多不會超過1萬5000個鹼基,因為RNA常常會變化,準確度不是很高,如果RNA太大的話,恐怕會無法順利複製。


一般說來,RNA的變化率約為萬分之一。意思是每製造一萬個鹼基,就會出現一個變化。因此有三萬個鹼基的冠狀病毒RNA,平均會產生三個鹼基的變化。這樣的變化太大了,因此我們就想,冠狀病毒一定有什麼方法可以克服這個問題。後來果然發現,它的RNA可以彼此交換分子,因此也可以藉此改正錯誤。但另一方面,也因為它的RNA可以互相交換分子,所以更容易變化。這是很有趣的一點。


好在它的變化雖多,但還是有它的限制。就拿SARS病毒來說,已經傳播好幾個月了,但是三萬個鹼基上,只看到最多10個鹼基的變化,而且這些變化都出現在固定的一些地方。這表示,其他變化應該是不能生存的。所以自然界是很奇妙的,它會互相抵消平衡。


疫苗與後續發展


一般說來,病毒疫苗可能遇到下面好幾種狀況。如果病毒一直在變化,做出來的疫苗只對某個變種有效,其他變種無效,這樣做出來的疫苗也是沒有什麼用,像是愛滋病和C型肝炎都有這個問題。有些病毒就沒有這種問題,像是小兒麻痺病毒。它也是一種RNA病毒,也是常常變化,和冠狀病毒的情況很像,但它的疫苗就可以持續40~50年都還很有效。所以儘管千變萬變,結果還是不變。


還有一種病毒疫苗是部份有效。例如B型肝炎病毒疫苗,大約90%有效。剩下那10%的人,不知怎的,就是沒有效。後來發現,這些人當中,有些人體內的B肝病毒產生突變,特別是套膜的蛋白質發生突變,所以疫苗就失效了。最後還有一種病毒,疫苗需要年年更新,典型代表是濾過性病毒,每年都得依照當年的病毒構造,更換不同的疫苗。


至於將來如果做出SARS疫苗,我個人認為應會比較接近前面提到小兒麻痺疫苗的狀況,可以長期穩定使用。因為這幾個月下來,雖然看到它有變化,但變化相當有限。


還有一個議題大家也很關心,SARS病毒的毒性會不會改變。目前這方面是沒有線索,無法判斷。因為好幾種方式的變化都可能改變它的毒性。例如SARS外圍那圈棘蛋白(spike protein)就是決定它感染哪種細胞的關鍵,因為病毒都是靠蛋白質套膜與宿主細胞接觸。可以想像,如果套膜發生變化,自然也會改變它所感染的細胞,豬的冠狀病毒就是一個很好的例子。


本來豬的冠狀病毒都是引起下痢等胃腸性疾病。但在1984年的歐洲,這些病毒忽然都消失掉了,出現一種新的冠狀病毒。這種新病毒不會引起胃腸疾病,而是引起呼吸道疾病,這其中的變化就出在棘蛋白發生改變。


在這個例子裡,病毒基因的突變所引起的疾病變化,對於豬來說是比較好的,因為新病毒引起的呼吸道疾病比以前的胃腸道疾病溫和。


【延伸閱讀】


SARS病毒的基因組結構與新藥曙光︰SARS病毒的RNA約有29720個核啟酸,具有11個開放讀碼區(如下圖)。例如,SARS的1a和1b與常見的冠狀病毒鼠肝炎病毒、鳥傳染性支氣管炎病毒的1a和1b便十分類似,而這兩個重疊的開放讀碼區負責非結構性多聚蛋白之合成,其中包括冠狀病毒複製所需的蛋白?及RNA聚合?。因此科學家推論,將現有的冠狀病毒蛋白?抑制劑研究修改後,可望製成能夠抑制SARS病毒繁殖的抗病毒藥物。


賴明詔院士對於SARS冠狀病毒疫苗研發與後續研究有諸多建言,詳見本文完整全文。

【欲閱讀更豐富內容,請參閱科學人2003年第16期6月號】