醫學

對抗病毒大作戰

人類對抗病毒,是個漫長而艱苦的過程。

撰文/哈茲爾廷(William A. Haseltine,美國哈佛大學生物物理學博士)
翻譯/黃榮棋(美國伊利諾大學香檳校區生理學博士、長庚大學生理科副教授)、潘震澤(美國韋恩州立大學生理學博士、陽明大學生理學研究所教授)

醫學

對抗病毒大作戰

人類對抗病毒,是個漫長而艱苦的過程。

撰文/哈茲爾廷(William A. Haseltine,美國哈佛大學生物物理學博士)
翻譯/黃榮棋(美國伊利諾大學香檳校區生理學博士、長庚大學生理科副教授)、潘震澤(美國韋恩州立大學生理學博士、陽明大學生理學研究所教授)

直到1980年代中期,科學家才初次知道有種病毒會引發一種無情的新疾病,叫做「後天免疫不全症候群」(愛滋病)。當時,藥局裡早有各式各樣對抗細菌感染的藥品,但對於病毒引起的疾病,除了多喝雞湯和施打疫苗之外,醫學所能提供的幫助甚是有限。時至今日,這種窘境已完全改觀。幾十種對抗病毒的療法及好幾種新疫苗已經上市,此外還有數百種正在開發之中。如果說1950年代是抗生素的黃金時代,那麼我們正處於「抗病毒藥物」黃金時代的初期。

這樣豐富的成果來自好幾方面。製藥公司一定會歸功於過去15年來新藥研發技術的精進,才有各式各樣的新藥出現。同時,為了對付造成愛滋病的人類免疫不全病毒(HIV),研究人員所投入的大量努力提供了極富創意的抗病毒方法,不僅可以用來對付HIV,也可以對付其他病毒。


另一個少被注意但更重要的助力也同時運作著,即病毒的基因組學(genomics),也就是解讀病毒基因文本內「字母」(指各個核酸)序列的學問。這份序列包含了病毒基因所有的字母,是建構出病毒蛋白質的藍圖,而這些蛋白質又是病毒的構造元素及運作單位,控制著病毒的各種行為。只要握有全部或部份的基因組序列,科學家很快就可以得知病毒致病過程的諸多細節,以及其中最脆弱、易受攻擊的環節到底在哪裡。目前,任何病毒的整個基因組都可以在幾天之內完成定序,讓我們可以空前的速度找出病毒的弱點。


目前市面上販售的抗病毒藥物,大都是針對HIV、?疹病毒(造成像唇?疹或腦炎等各種不同疾病)以及B型和C型肝炎病毒(兩者都可導致肝癌)。HIV和這幾類肝炎病毒仍然還會是研究的重點,因為它們每年在美國造成25萬人死亡,其他國家則有數百萬人之多;然而,生物學家也正積極努力對抗其他的病毒疾病。在此我無法介紹所有市面上或研發中的抗病毒藥物,但希望本文能讓讀者了解,近幾年來由於基因組學及其他複雜技術的大幅進展,已帶來了無窮的可能性。


藥物研發策略


最早的抗病毒藥物(主要針對?疹)於1960年代推出,得力於傳統的藥物發現法則。病毒的構造很簡單,基本上是由基因及一些酵素(生物催化劑)所組成,包裹在蛋白質外殼裡,有些病毒的外面還包有一層脂質套膜(envelope)。由於構造過於簡單,病毒必須在細胞內才能複製,於是研究人員讓細胞感染上病毒,養在培養基裡,然後在培養基內加入已知可能抑制病毒活性的化學藥品,找出一些能夠降低病毒數目的藥品做深入研究。這種做法基本上只是「亂槍打鳥」,而且在篩選過程中也無從得知病毒的其他弱點;要開發更有效或副作用較少的新藥時,這個缺點會是阻礙。


由於基因組學已經成為尋找新出擊目標的跳板,因而大開抗病毒新藥的發現之門。1980年代以後,病毒身上可讓藥物攻擊的目標,大多數都有賴於基因組學而能鑑定出來;雖說「基因組學」這個名稱還是1980年代末期才訂定的,但在當時,有許多目前還使用的抗病毒藥物早已經問世了。


研究人員一旦解開了某個病毒的序列,就可以仰仗電腦將之與其他生物(包括其他病毒)的已知序列相比對,便可得知整個序列如何分段變成一個個基因。如果其中某一段編碼序列與其他生物的已知基因很相近,此段序列就有可能在病毒裡構成基因,也會製造出構造類似的蛋白質。一旦找到病毒基因的所在位置,科學家就可以研究其對應蛋白質的功能,進而在分子層面對於病毒如何一步步在體內建立據點,乃至於增長茁壯,獲致完整的了解。


有這樣的了解,便可著重於研究某些蛋白質及其內部區間(protein domain)的罩門。一般而言,研究人員偏好的藥物攻擊目標,是對病毒有最大殺傷力的地方;同時,他們也喜歡集中火力於某些與人類差別最大的病毒蛋白質區間,以免傷害健康的細胞,造成太大的副作用。他們也喜歡瞄準一些在主要的病毒株中構造相近的蛋白質區間,這樣一來,研發出來的藥物就可以成為廣效的抗病毒藥物。