醫學

能預防嗎?阿茲海默症

在症狀出現前即介入治療,也許才是延緩或阻止失智症的關鍵。

撰文/斯蒂克斯(Gary Stix)
翻譯/林雅玲

醫學

能預防嗎?阿茲海默症

在症狀出現前即介入治療,也許才是延緩或阻止失智症的關鍵。

撰文/斯蒂克斯(Gary Stix)
翻譯/林雅玲

重點提要

■阿茲海默症的發生率隨著年紀增長而增加,目前還沒有有效的療法。
■一些新藥物的臨床測試失敗,可能是因為服用的時間太遲了。
■利用新技術追蹤症狀出現前的分子變化,讓研究人員能在藥物發揮作用的時間點測試藥物。

哥倫比亞作家馬奎斯在他的魔幻寫實巨作《百年孤寂》裡,描述一座虛構的叢林村莊「馬康多」,書裡常被提到的情節,是當地居民罹患一種讓人失去所有記憶的疾病,它抹除了「物品的名稱與概念,最後是人們的身分」。直到一名流浪的吉普賽人帶來一種「淺色液體」,才讓居民恢復健康。


21世紀,在哥倫比亞的麥德林與鄰近的咖啡產區,也有數百位居民和馬康多的居民有著相同的命運,不過現實生活中也許也有類似吉普賽人解藥的契機。麥德林與周邊地區是全世界罹患遺傳性阿茲海默症比例最高的區域。來自25個大家族的5000多名成員都罹患早發性阿茲海默症(通常在50歲前發病),因為他們遺傳到了一個特定的基因突變型。


早發性阿茲海默症屬於顯性遺傳疾病(只要從雙親之一遺傳到該突變,就會發病),2006年全球統計約有2700萬名阿茲海默症患者,早發性的病例略低於1%。不過早發性阿茲海默症患者的大腦病變,顯然與一般晚發性(通常在65歲後發病)患者一致。


麥德林各家族的阿茲海默症發作是可以預測的,這引起許多科學家和製藥公司的關注,他們想找出新的療法,希望在失智症的症狀出現前對病人進行藥物測試。

近幾年,多種治療輕微或中度阿茲海默症的候選藥物都失敗了,讓研究人員更加相信,這種疾病在記憶喪失還不明顯時就在發展了(包括異常蛋白質的增加與腦部細胞或皮質神經通路的損耗)。研究人員利用新的技術來追蹤症狀首次出現前幾年的疾病進程,證實了必須提早幾年開始治療才能發揮作用,因為即使病人的記憶還很正常,疾病可能已經默默開始發展了。


因此,很多關於阿茲海默症的研究將重心轉移到在症狀出現前就抑制疾病發展,其中除了利用藥物治療,也將採取改變生活型態等較安全與低花費的方法(相對於開給病人10~20年的處方藥物)。


提早治療之必要

對哥倫比亞阿茲海默症家族進行的研究,是預防這種疾病的前導工作。28年前,神經學家洛佩拉(Francisco Lopera)首先發現這些家族,也找到這些家族帶有的paisa基因突變(paisa是這個地區居民的綽號)。他近來開始聯繫這些家族中還健康的數百名成員,徵詢他們是否願意參與一項藥物測試,這種藥物能移除或抑制毒性「類澱粉β蛋白」(amyloid beta peptide)的形成,該蛋白質片段會在疾病早期破壞腦細胞。洛佩拉說:「這些家族成員的參與,對於治療與預防早發與晚發性阿茲海默症來說,猶如一道曙光。」


洛佩拉進行的試驗計畫最快在明年就能開始,這個試驗隸屬於更大型的「阿茲海默症預防計畫」(API)。受試對象為年約40歲、遺傳到突變基因的健康家族成員,研究人員會給他們抗類澱粉蛋白的藥物或疫苗,這些治療已經證實對阿茲海默症病人是安全的。因為需要使用到放射性追蹤劑與影像分析,才能得知藥物是否阻止了類澱粉的形成,研究人員也計畫運送一台迴旋加速器(一種小型的粒子加速器)到麥德林,讓當地醫院共用。



在這個試驗中,研究人員將在有突變基因的人平均發病年齡前七年,便給予治療,看看否能延緩或停止這個沉默卻冷酷的疾病發展。除了測試特定的療法,哥倫比亞試驗的研究人員也計畫檢視並追蹤阿茲海默症的特定生物標記,看它能否做為治療成功的指標。(生物標記是指一種可測量的標示物,例如某一種特定蛋白的含量,它會隨著疾病發展或衰減而改變。)有了可靠的生物標記,藥物研發人員與照顧病人的醫生只需測量這種標記,就能快速評估治療是否有效,而非等到明顯的症狀出現才能判斷。API計畫著手一個以美國人為主的類似試驗,受試者染色體同時帶有兩套載脂蛋白基因E第四型基因(APOE4)的變異型,這會提高阿茲海默症的發生率,但不一定會得病。

如果API的試驗成功,就能提供一個可以追蹤的生物標記,使得評估預防阿茲海默症的試驗能夠普及。比起確認藥物是否有效,證實藥物能預防疾病必須花更多的時間與金錢,阿茲海默症協會醫學與科學關係部資深主任卡里羅(Maria Carrillo)說:「製藥公司不會為了一個尚未證實有療效的藥物,投資長期的預防試驗。」

如果能有一組生物標記,製藥公司就能測試藥物是否改變類澱粉或其他生物標記的含量,就像醫生利用膽固醇含量來評估降血脂藥物史達汀對預防心臟病的效用。美國鳳凰城的班納阿茲海默症研究所執行長雷曼(Eric M. Reiman)與同事泰留特(Pierre N. Tariot)一同創辦了API,他表示:「我們需要提早在症狀出現前進行治療,不然會錯過一整個世代的病人。」

這個預防試驗的挑戰還很多,例如藥物一定會有的副作用,會讓我們更難評估藥物是否真的對尚未發病的病人有好處。此外,沒人能預測對早發性阿茲海默症患者有效的藥物,是否對沒有這種特定突變基因的患者也有效。不過找出新療法的急迫性,再加上潛在的高獲利,大大鼓舞了預防治療。今年1月,API組織了一個會議,19個來自美國和歐洲的製藥公司與生技公司在鳳凰城的機場旅館,討論形成非競爭合作關係的可能性,其中可以讓學界與業界共同從事臨床研究,並且自由分享研究成果。

雖然目前的確有幾種阿茲海默症的治療方法,但是它們對阻止疾病發展沒多大用處,病人最需要的是真正能治癒疾病的方法。統計學家預測到了本世紀中期,全球阿茲海默症的盛行率將是現在的四倍,患者將會有1億700萬人。即使只能讓疾病延緩五年發作的療法,也可能讓死於該疾病的人數減半。

當疾病在腦部發展

利用生物標記進行預防阿茲海默症試驗,這樣的想法在五年前可能會被認為是天方夜譚。由於影像與其他技術的進展,研究人員可以藉由追蹤生物標記了解疾病發展的特質,現在這些努力終將在全世界開花結果。2004年,美國由製藥公司、學界與美國國家衛生研究院合作的阿茲海默症神經影像計畫(ADNI),已經發展出更有效的方式來評估阿茲海默症候選藥物的療效,他們的目標迅速提高為在醫生做出診斷前,檢視藥物對患者的影響。

今年1月21日,這個領域出現一篇有趣的報告,ADNI團隊領導人傑克(Clifford R. Jack)主要利用磁共振造影(MRI)來研究生物標記,他用MRI描述疾病可能的發展模式,也發現病理似乎可用生物標記追蹤。他發表了一篇技術性論文,同時也在「阿茲海默論壇」(Alzforum)網路研討會裡,對100名線上聽眾報告他的研究成果,聽眾當中有很多是該領域的佼佼者。阿茲海默論壇是一個交流想法的論壇、研究訊息的資料庫,也可能是最深入報導阿茲海默症研究的來源。

傑克在網路研討會指出,生物標記量測證實在診斷出特定症狀前幾年,該疾病已經開始發展。在這段期間(估計有5~20年),一種特殊的類澱粉蛋白開始在腦細胞外累積,使得突觸(神經元彼此接觸的位置)受損。PIB這類放射性追蹤劑可和病人大腦內的類澱粉蛋白結合,接著可用正子斷層掃描(PET)偵測訊號。這種PIB-PET影像技術顯示,在症狀產生前,蛋白質就已經累積到一定的程度了。

稍後(仍然在症狀出現前),正常功能為支撐神經元結構的τ蛋白開始脫離細胞骨架,彼此聚集在一起,嚴重影響細胞的功能。檢視腦脊髓液可以偵測到τ蛋白的聚集物。類澱粉蛋白會從腦脊髓液移出而在腦部堆積,這個技術也可以用來檢視該蛋白的消減。總的來看,腦脊髓液裡類澱粉蛋白減少與τ蛋白增加,就是阿茲海默症正在發展的警訊。

在診斷出阿茲海默症的前1~4年,病人通常會經歷輕度知能障礙階段,這個階段的特徵是記憶喪失與不易下決定。其他疾病也可能引起輕度知能障礙,不過對於發展中的阿茲海默症來說,這種現象來自特定大腦區域的神經元受損或死亡,而失去神經的速度會隨著時間而加快。(如果患者主要出現記憶的困擾,通常表示阿茲海默症正在發展)這個階段可用「容積磁共振造影」(volumetric MRI)來追蹤,這種技術可測量腦部神經元死亡後造成的萎縮。這些事件(包括早期類澱粉蛋白的增加)會破壞細胞代謝,可利用放射性追蹤劑「氟化去氧葡萄糖」正子斷層掃描(FDG-PET),來評估神經元代謝狀態。

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