醫學

惱人的偏頭痛

這種階段性的劇烈頭痛可能導致失能,卻長久遭受忽視,如今科學家發現了偏頭痛的神經作用機制,並可能開發出有效的治療藥物。

撰文/多迪克(David W. Dodick)、賈格斯(J. Jay Gargus)
翻譯/涂可欣

醫學

惱人的偏頭痛

這種階段性的劇烈頭痛可能導致失能,卻長久遭受忽視,如今科學家發現了偏頭痛的神經作用機制,並可能開發出有效的治療藥物。

撰文/多迪克(David W. Dodick)、賈格斯(J. Jay Gargus)
翻譯/涂可欣

重點提要
■偏頭痛不只是頭痛,它會帶來劇烈疼痛,且發作時有明顯的階段性。
■偏頭痛原本被視為血管方面的疾病,但最新研究顯示它是神經方面的問題,與橫掃腦部的神經細胞過度活化有關。
■偏頭痛的根源可能是腦幹功能異常。
■雖然偏頭痛的確實原因仍未有定論,但科學發現已讓我們得以開發新的治療方法。

氣血上衝?

任何想解釋偏頭痛成因的學說,都需要考慮它千奇百怪的症狀。患者每次發作的頻率、時間長短、經歷和誘發因子都大不相同。平均來說,患者每月會偏頭痛1~2天;但10%的患者每星期發作,20%的患者會發作2~3天,還有多達14%的患者每月有15天以上與偏頭痛為伍;通常疼痛限於頭部某半側,但也有例外。容易有偏頭痛的人,各式各樣的因素都可能導致發病:飲酒、脫水、體力消耗、經期、情緒壓力、氣候變化、季節轉換、過敏、睡眠不足、飢餓、高海拔和螢光燈都被認為是誘發因子。偏頭痛攻擊的對象不限年齡與性別,但患者有2/3是15~55歲的婦女。


醫生曾提出許多理論來解釋頭痛成因,古希臘醫生蓋倫(Galen)將之歸咎於體液從肝上升到頭部,他所說的單側頭痛(hemicrania,頭部半邊劇烈疼痛)正是今日的偏頭痛,其英文從hemicrania變成megrim,最後成為migraine。


到了17世紀,禍首從體液變成血液,而血管學說一直到1980年代都是主流。這項廣為人所接受的學說指出,偏頭痛是腦血管舒張伸展活化了傳導痛覺的神經元所致,這項說法來自數名醫生的觀察和推論,包括美國紐約長老教會醫院的伍爾夫(Harold G. Wolff),他認為在頭痛發生之前,腦血管會收縮導致血流量減少。


然而,最近從腦部掃描得到的結果,卻改變了我們對血管變化的認知。在許多病例中,疼痛發生前的血流量實際上是增加(多達300%)而非減少,但在頭痛發作當下血流量並未增加,事實上當時的血液循環看來正常甚至減少。這些研究不但釐清了血流變化的情形,也改變了我們對偏頭痛起因的觀點。科學家現在認為偏頭痛是一種神經系統疾病,而且很可能源自神經系統最原始的部位:腦幹。


偏頭痛有預兆?

關於偏頭痛的較新觀點主要來自對「預兆」(aura)和頭痛本身的研究。大約30%的偏頭痛患者在頭痛前會先有預兆,這個名詞最早出現在大約2000年前,用來形容癲癇發作前的各種幻覺,近100年來,人們也開始用它來描述許多偏頭痛的初始徵兆(偏頭痛患者可能有癲癇,癲癇患者往往也有偏頭痛的毛病,科學家正在研究兩者的關聯)。偏頭痛患者最常發生的預兆是視覺錯覺:眼前浮現星點、火花、閃光、閃電或幾何圖案,並且在這些明亮影像之後,隨即出現相同形狀的暗點;有些患者在預兆期身體單側會感到刺痛、無力,同時出現言語障礙。預兆期症狀一般出現在頭痛之前,但也可能與頭痛同時發生,並持續整個發作期間。


很顯然的,預兆症狀是源自「皮質傳播性抑制」(cortical spreading depression),也就是19世紀的一位醫生雷因(Eward Lieving)在他的著作中臆測,會造成偏頭痛的「腦風暴」之一。早在1944年,生物學家李奧(Aristides Le緌)就在動物身上觀察到皮質傳播性抑制的現象,但直到最近才有實驗顯示出它與偏頭痛的關聯。皮質傳播性抑制是神經細胞過度活化,進而擴散到極大範圍的皮質區(腦部外層佈滿皺摺的區域),特別是控制視覺的區域。腦部在經歷過度興奮刺激後,會有一段範圍廣泛且持久的神經抑制階段,在這期間,神經元處在「暫停活動」的狀態而無法被活化。


神經細胞活性的控制,是利用細胞膜上的離子通道和幫浦,精密同步化地調節鈉、鉀和鈣離子的流動來進行:離子幫浦讓休息中的細胞維持內部高濃度的鉀離子與低濃度的鈉、鈣離子。神經細胞活化而釋出神經傳遞物,則是因鈉、鈣離子從開啟的通道流入細胞,造成細胞膜去極化,此時和胞外環境相比,細胞內部相對帶正電。正常狀況下,細胞接著會出現短暫超極化:因為太多鉀離子湧出細胞,使得細胞內部變成帶有相對較高的負電。超極化可關閉鈉、鈣離子通道,讓活化後的神經細胞迅速回復到休息狀態,但在強烈刺激後,神經元也可能維持過度超極化(被抑制)很長一段時間。


過度興奮和緊接而來的神經抑制正是皮質傳播性抑制的特徵,它能解釋先前所發現頭痛發作前血流量的變化:神經元活化興奮時需要耗費許多能量,因此血流量激增,一如研究人員對正值偏頭痛預兆期的病患進行腦部掃描時所見;但在之後的抑制期,休息中的神經元需要的血流量就變少了。


其他觀察結果也支持皮質傳播性抑制為偏頭痛預兆根源的觀點。科學家以先進的腦造影技術記錄神經活化的情形,發現去極化波和預兆症狀的時間吻合,這些電波以每分鐘2~3毫米的速度在皮質傳播,而預兆期的視覺錯覺,正是皮質細胞以這種速度受到活化造成的現象。預兆症狀中的視覺、知覺和運動等各種異樣感,就對應了腦風暴橫掃皮質時依序受波及的區域。患者在明亮視幻覺之後出現的暗點,則是視覺皮質在過度興奮後經歷的抑制階段。


遺傳研究提供了一些線索,可解釋為什麼皮質傳播性抑制會發生在某些偏頭痛患者身上。一般相信,幾乎所有類型的偏頭痛都是複雜的多基因疾病,和糖尿病、癌症、自閉症、高血壓及其他許多疾病一樣,這些疾病常在家族中重複出現。同卵雙胞胎中兩人都有偏頭痛的比例較異卵雙胞胎高,顯示遺傳是個重要因子,但偏頭痛顯然也不是單一遺傳突變造成的,易偏頭痛者很可能帶有數個突變基因,每個都造成些許影響。非遺傳性因子同樣不可忽略,因為即使是同卵雙胞胎,有時只有一人罹患偏頭痛,另一人則正常無恙。


研究人員還不知道哪些基因會增加預兆和偏頭痛發作的風險,但從對罕見的「家族性偏癱偏頭痛」的研究得知,神經元離子通道和幫浦的缺陷會造成預兆症狀和偏頭痛。值得一提的是,科學家找到了三個帶有突變的基因,每一個突變都足以造成偏頭痛,這些基因製造的蛋白質都是神經離子通道和幫浦;此外,突變還可能改變了離子通道和幫浦的特性,增加神經細胞的興奮性。這些發現顯示,偏頭痛為一種離子通道疾病(channelopathy),和心律不整及癲癇一樣,都是因為離子運輸系統受擾而導致的新類型疾病。


至於離子通道和幫浦功能異常是否為偏頭痛預兆的唯一原因,以及造成家族性偏癱偏頭痛的三個突變基因是否涉及一般較常見的偏頭痛,目前仍不清楚。不過遺傳研究提供了令人振奮的新洞見,它顯示皮質傳播性抑制與離子通道失常有關,這對設計新藥至關重要。


偏頭痛專用藥物

目前只有少數幾種藥物可預防偏頭痛,而且這些藥物原本都是用來治療其他疾病,像是高血壓、抑鬱和癲癇等。由於並非針對偏頭痛設計,因此不難想像這些藥物只對50%患者的一半發作情形有效,而且會引發種種副作用,有時還是相當危險的副作用。


最近科學家研究這些降血壓、抗癲癇和抗抑鬱藥物的作用機制時發現,它們能阻止皮質傳播性抑制,這類藥物防止有預兆和無預兆偏頭痛的能力,再次呼應了皮質傳播性抑制為偏頭痛成因的觀點。研究人員以這項觀察為起點,發展出專門遏止皮質傳播性抑制的全新藥物,現在正測試藥物對預兆和無預兆偏頭痛的治療效果,這種藥物的作用機制是防止一種離子通道「縫隙連接」(gap junction)的開啟,讓鈣離子無法在腦細胞間流動。


而那些在偏頭痛發作時服用的藥物,也和預防性藥物一樣問題重重,這類藥物通稱為翠普登(triptan),會讓全身血管收縮,包括心臟的冠狀動脈,因此使用上嚴重受限。這些藥物的開發是依據錯誤的概念,以為偏頭痛是血管舒張所造成,收縮血管即可緩解疼痛。


現在看來,翠普登平息偏頭痛的真正機制是擾亂三叉神經傳訊給三叉神經核時釋出的分子(特別是降鈣素基因相關胜?)阻斷了三叉神經與腦幹痛覺神經網絡的聯繫。翠普登還可能作用在視丘和環導水管灰質區,防止類似的神經傳訊。


我們對翠普登作用的新認識也開啟了藥物開發的新方向,例如以降鈣素基因相關胜?為作用目標。目前有數個抑制痛覺神經傳遞物的藥物正進行臨床測試,初步看來,這些藥物並不會造成血管收縮。此外,研究人員也在設計抑制其他三叉神經傳遞物(像是麩胺酸和一氧化氮)釋放的藥物,希望能進一步阻斷連接腦膜中三叉神經與腦幹中三叉神經核間的聯繫。這些化合物將是第一個以神經元為作用目標、不會造成血管收縮的偏頭痛專用藥物。


研究人員也測試了非藥物性的治療辦法。舉例來說,他們正評估一種手持裝置對有預兆或無預兆偏頭痛的治療效果,這種運用跨顱磁性刺激(transcranial magnetic stimulation)的儀器會發出短暫磁性脈衝,或許能打斷皮質傳播性抑制,而防止偏頭痛發作或惡化。


對數百萬名偏頭痛患者來說,這些新進展是個突破,不但可能讓他們擺脫頭痛之苦,還改變了人們對偏頭痛的態度。科學家和醫生終於了解偏頭痛是複雜而值得探究的生理過程,並正視它強大的破壞力,偏頭痛不再是想像中的疾病。



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