醫學

逼出蟄伏的愛滋病毒

愛滋病毒會蟄伏在人體內伺機復發,想要徹底消滅,必須將它逼出藏身處,這也成為新療法的發展方向。

撰文/史蒂文森(Mario Stevenson)
翻譯/林雅玲

醫學

逼出蟄伏的愛滋病毒

愛滋病毒會蟄伏在人體內伺機復發,想要徹底消滅,必須將它逼出藏身處,這也成為新療法的發展方向。

撰文/史蒂文森(Mario Stevenson)
翻譯/林雅玲

相對於人類免疫不全病毒(HIV)疫苗研發的挫敗,藥物治療的發展卻獲得極大的成功,目前核准使用的藥物超過25種,適當的合併使用通常可抑制病毒增殖,使血液中的病毒含量維持在標準檢測範圍以下。這些強效的藥物雞尾酒療法(統稱高效抗反轉錄病毒治療法,HAART)已經增進了無數受感染者的壽命和健康,但令人煩惱的是,現今的療法事實上無法殲滅感染源,只要病人因為任何理由中斷治療,病毒都會迅速恢復到治療前的數量。


了解HIV如何抵抗這些強效藥物,是研究人員現今面對的重要任務之一。過去10年來,他們已經在這個謎團中得到許多重要見解,希望最終能讓我們知道能否根除病人體內的病毒。


要了解HIV藏身之處(貯藏所)的特性和如何根除病毒,必須對HIV在體內的行為有所了解。就像所有的病毒一樣,HIV必須進入宿主體內的細胞才能複製,這些入侵者利用細胞的機具來複製自己的基因組,也把病毒基因轉錄成蛋白質,組裝成新的病毒(稱為病毒顆粒)並在細胞間傳播。但和大部份的人類病毒不同的是,HIV會將自己的基因組嵌入細胞的基因組,所以每一次細胞分裂,病毒基因也跟著複製,並傳給子細胞,讓病毒可和體內的細胞或子細胞一起存續下去。


免疫系統通常可破壞受感染的細胞來消滅病毒,藉由辨識細胞表面標示的病毒蛋白質片段(抗原),迅速找出被病毒侵入的細胞。但對於HIV,免疫系統難以獨自消滅受感染的細胞,原因之一是HIV攻擊的就是免疫系統本身的組成份子,因此身體需要更多時間產生全新且健康的免疫細胞,來辨認病毒和其他感染源。然而在未受治療的病患體內,HIV會隨著時間佔上風,導致後天免疫不全症候群(AIDS,俗稱愛滋病)。


現今的強效藥物複合治療,由於能抑制HIV複製並限制病毒擴散到其他細胞,進而保護免疫系統,理論上這些治療應該能讓免疫系統中仍然健康的部份得以清除所有殘留的受感染細胞,並治癒疾病,那麼為什麼被藥物保護的免疫系統無法完成這項任務?


保持低調的HIV

顯然答案就在那些殘存的受感染細胞上,它們在遺傳上有製造新病毒的能力,但卻不會真的製造病毒,所以無法知會免疫系統。如同華金斯在〈愛滋疫苗路迢迢〉一文中指出,HIV偏好感染免疫系統中的輔助者T淋巴球,這些細胞大多存在於胃腸道的淋巴結和結締組織,也存在其他淋巴結中,並在血液中循環。


在對抗大部份病毒感染的過程中,多數參與戰鬥的輔助者T細胞在不被需要時就會死亡,然而有一部份特定的細胞會存活下來,成為長壽的記憶T細胞,準備在再次遭遇感染時可以繁殖並召集同伴。在感染HIV的病患體內,製造最多病毒的就是這些記憶T細胞,當它們複製了自己的DNA和蛋白質、準備好進行細胞分裂來對抗記憶中的病原體時,在混亂中也製造了新的HIV病毒顆粒。大部份被感染的記憶T細胞會死於自身的病毒或免疫系統的攻擊,但有些會回復到休眠狀態,此時HIV只以病毒DNA的形式存在,安靜待在細胞的基因組裡,這些病毒DNA不會複製也不產生病毒蛋白,所以沒有蛋白質片段會標示在細胞表面,因此抗HIV藥物對這些細胞不會發生作用,而免疫細胞也對它們視而不見。


這些研究成果已經在1997年發表,美國約翰霍普金斯大學的西里西艾諾、美國國家衛生研究院的佛奇和加州大學聖地牙哥分校的芮奇曼領導的研究團隊同時發現,從HIV感染者分離出的不活化T淋巴球無法製造HIV,然而當這些細胞活化後,休眠的病毒會重新開始複製。HIV不是唯一會潛伏的病毒,還有許多病毒也可以進入類似的靜止狀態,事實上,有一些病毒(例如疹病毒)會製造蛋白質促進自己潛伏。以記憶T細胞的壽命來估計,有HIV潛伏的細胞需要50年以上才會慢慢自然消失。


研究人員也開始理解,當HIV病患停止治療後,潛伏的輔助者T細胞不是唯一導致復發的原因。就算在血液中已經檢查不到病毒,而HIV治療也看似有效,但有些輔助者T細胞和其他細胞似乎還是持續製造少量的新病毒;由於病毒顆粒成功藏匿在細胞中,就算釋出也會待在組織裡,不會跑到血液中,所以儀器無法偵測到這些活動。舉例來說,近年來研究人員發現,個體在感染HIV的前數個星期,腸道裡的輔助者T細胞幾乎耗盡,但這時血液中卻還測量不到病毒的存在,因此在治療期間,病毒可能會在組織裡繼續複製(例如在腸道),而這個地下活動會悄悄地進行,直到病毒溢流到血液中。


不知情的幫凶

大部份的愛滋病研究都把焦點放在輔助者T細胞,因為它們在血液中循環而容易取得,然而近年來研究人員發現,其他被感染的免疫細胞(巨噬細胞和樹突細胞)也可能在HIV治療終止或病毒產生抗藥性之後,導致病情的復發。因為巨噬細胞和樹突細胞位於組織裡,所以我們對它們的了解很少,但最近發現,藥物治療可能並未完全抑制HIV在這些細胞裡複製。雖然進入血液中的病毒數量可能低於偵測的極限,但它們可能足以散播到附近的T淋巴球,進而持續增加潛伏的記憶T細胞的儲存量;同時,有些被感染的巨噬細胞似乎可以避開細胞內病毒或其他免疫系統組成份子的攻擊,並準備在藥物治療停止時啟動病毒的複製。


例如2001年美國國家衛生研究院的馬丁和同事的研究指出,雖然猴子感染猴免疫不全病毒(SIV,是HIV的近親)後,在幾個星期內大部份被感染的輔助者T淋巴球會死亡,但是依然會產生大量的病毒,他們發現病毒是從巨噬細胞來的,後續用抑制病毒複製的藥物治療猴子以避免新細胞被感染,仍然無法有效降低猴子血液中的病毒含量,這個發現指出,巨噬細胞不會因為製造和釋放大量的病毒而死亡。


【欲閱讀更豐富內容,請參閱科學人2008年第82期12月號】