醫學

標靶藥物 戰勝乳癌

藉由最新的標靶療法,醫生將可根據病患的情況 量身定做更有效的治療辦法。

撰文/艾斯特瓦(Francisco J. Esteva)、荷特巴吉(Gabriel N. Hortobagyi)
翻譯/涂可欣

醫學

標靶藥物 戰勝乳癌

藉由最新的標靶療法,醫生將可根據病患的情況 量身定做更有效的治療辦法。

撰文/艾斯特瓦(Francisco J. Esteva)、荷特巴吉(Gabriel N. Hortobagyi)
翻譯/涂可欣

重點提要
■由於早期發現率增加,以及有了越來越多的全新治療方法,北美和歐洲地區乳癌病患存活率不斷穩定上升。
■許多新療法針對腫瘤細胞上的特定分子,讓醫生能根據病患腫瘤特徵來設計個人化醫療。
■乳癌是第一個擁有標靶療法的實心腫瘤,而標靶療法的成功意味著未來在癌症治療上將有巨大變革。


乳癌是女性最常見的惡性癌症,也是北美地區第二名致命癌症,僅次於肺癌。不過和肺癌不同的是,過去10年來乳癌病患的存活率大幅提升,很快就可擺脫第二號癌症殺手的惡名,對我們這些臨床醫師來說,沒有什麼比這更令人振奮的了。


乳癌病患整體醫療前景的改善,除了因為婦女的意識提高,定期接受檢查而能早期發現早期治療外,還因為科學研究日新月異,讓我們對乳癌有更深入的認識,從而發展出更多的醫療選擇,讓醫生能依據病患情況,搭配出最合適的治療方法。近10年來甚至出現某些藥物,能夠直接打擊那些引發腫瘤的禍首分子。


事實上,乳癌是第一種能以分子標靶藥物治療的實心腫瘤:1998年獲准上市的trastuzumab(商品名賀癌平)會攻擊促進腫瘤過度生長的蛋白質「人類表皮生長因子受體2」(HER2)。在賀癌平問世前,含過量表現HER2的腫瘤中總讓病人萬念俱灰,現在卻是預後最好的腫瘤之一,因為醫生有越來越多打擊HER2的利器。


未來10年,癌症分子標靶療法領域將繼續推陳出新:現正進行動物和人體試驗的其他藥物,可望針對更多不同的腫瘤特徵分子,不讓這些與腫瘤形成、存活和惡化有關的分子作亂。這些新一代藥物加上現有療法的改進和支持性照護的提升,能讓醫生更得心應手,針對腫瘤分子特徵的組合來設計專屬治療計畫,而這些新知也讓我們體認到,乳癌並非簡單的疾病。


治療方法大躍進

針對腫瘤分子特徵予以迎頭痛擊的治療法,確實令人拭目以待,然而過去的一些進展對乳癌婦女死亡率的降低也是功不可沒。舉例來說,篩檢技術的進步肯定有助於偵測和確認乳癌初期病例,這對婦女來說是一大福音,因為初期乳癌有很高的治癒率,新的造影技術包括數位乳房X光攝影(其影像比增感屏–底片乳房攝影清晰)、超音波和磁共振造影(MRI)。有家族病史或BRCA基因帶有突變的乳癌高危險群,現在每年都可以接受MRI乳房檢查;而超音波則用於身體檢查或乳房攝影檢查有異樣時進一步追蹤檢驗。


此外這20多年來,腫瘤外科手術也從激進的切除整個乳房組織(即使有時腫瘤只局限於乳房的一小部位),轉變為盡力保存乳房。放射線治療的範圍較過去集中,也避免了心、肺等正常組織遭池魚之殃。這些改變都減少了治療的破壞性,卻能得到相同的治療效果。


除了篩檢和局部控制腫瘤的技術不斷進步外,新藥的推出、藥物傳送途徑的改良以及副作用的控制,也讓全身性輔助治療(佐劑療法)更加精良。這類治療法的目標,是進一步根除任何在外科手術或放射線治療後仍苟延殘喘的惡性腫瘤細胞,而這麼做通常是必要的,因為即使是很小且看來局限一角的腫瘤,也有可能已悄悄轉移到身體其他部位,只是微小到難以偵測,佐劑化學療法會攻擊那些看不見的腫瘤,延長可能再次發病的間隔,並增加乳癌病患的整體存活率。


佐劑化學療法也能增加末期患者的存活率。1970年代,我們和其他臨床醫療小組開始發展跨學科計畫,來治療局部末期乳癌病患,這類病患通常是在腫瘤大到無法單靠外科手術治療、癌細胞已侵犯鄰近組織時才發現罹病。我們的做法是以手術前化療讓腫瘤萎縮到可以手術切除的大小,並在手術後輔以化學療法和放射線治療。30多年來,醫療人員利用這套「三明治法」,大幅提升了病患的治癒率。現在即使是乳癌腫瘤已經轉移到其他器官的病患,也有全新的治療辦法來延長壽命,並能利用支持性照護來提高生活品質。


另一個重要的乳癌治療法是內分泌療法,適用於那些腫瘤大小決定於雌性素或黃體素的乳癌病患。事實上,以激素來治療乳癌可追溯到1890年代,當時醫生觀察發現,尚未停經的末期乳癌婦女若移除卵巢,則腫瘤會縮小。1966年,研究人員確認出人體多種組織細胞上的激素受體(會和特定激素結合的分子),其中包括了乳房組織,後續研究顯示,在侵襲性乳癌病患中,高達75%的患者細胞上都帶有雌性素或黃體素的受體(或兩者皆有),這類分子很快就成為藥物治療的目標。


抗雌性素藥物泰莫西芬(tamoxifen)在1977年取得美國許可,是第一個用來治療停經後乳癌末期患者的激素療法藥物,作用機制是讓藥物分子接到受體上,阻斷雌性素與受體的結合。泰莫西芬能有效控制帶有雌性素或黃體素受體的局部性乳房腫瘤,並可做為乳癌高危險群的預防性藥物。另一方面,有一種可抑制芳香?從而阻止人體製造雌性素的新藥,對停經後乳癌病患的效果又更勝於泰莫西芬。


就意義上來說,雌性素或黃體素受體是第一個有藥物直接作用的腫瘤特徵分子,但它和過去10多年來發現的新一代標靶藥物有重要的區別。這些性類固醇受體會促進健康組織和腫瘤細胞的分裂或生長,抑制這些受體有助控制腫瘤的大小,而且受體形狀或功能的改變有時確實也會影響腫瘤細胞的侵略性,但乳癌患者的雌性素受體基因很少出現突變,表示它們並不是真正導致癌症的元兇。


癌症研究領域在性激素受體之後的最重要發現,可能是某些基因突變後會讓正常細胞轉變為癌細胞,而那些突變後的基因稱為致癌基因(oncogene)。一般相信致癌基因是啟動正常細胞癌化、助長腫瘤生長的罪魁禍首,這也是現在乳癌和其他所有癌症都被視為基因疾病的原因。致癌突變可能是DNA核?酸序列的小改變,而讓具保護作用的基因失去功能,或是提高了促進腫瘤生長基因的活性;而在某些癌症中,甚至還有整段基因缺失或重複的情形。


現在我們可以根據細胞內的基因是過度活化、亦或是遭壓抑來分類腫瘤,也可以根據這些基因製造蛋白質和其功能造成的影響來區別。每個腫瘤內的受損基因可能各不相同,這種基因層次的多樣性解釋了為什麼乳癌的表現因人而異。舉例來說,有些人的癌細胞侵略性和轉移力較低,有些人的癌症很快就擴散到其他器官。若能了解病患腫瘤的分子特徵,醫生即可專心對抗造成這個腫瘤生長的特定機制,有朝一日還能從中選擇可打擊特定分子的藥物,從而阻撓腫瘤的形成、生長和擴散。賀癌平和其他HER2標靶藥物的成功,正展現了這套抗癌策略的潛力。



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