生命科學

酒癮會遺傳嗎?

找出讓酒癮基因,將可對症下藥,並幫助高危險群做出聰明的人生抉擇。

撰文/能柏格(John I. Nurnberger, Jr.)、彼拉特(Laura Jean Bierut)
翻譯/潘震澤

生命科學

酒癮會遺傳嗎?

找出讓酒癮基因,將可對症下藥,並幫助高危險群做出聰明的人生抉擇。

撰文/能柏格(John I. Nurnberger, Jr.)、彼拉特(Laura Jean Bierut)
翻譯/潘震澤

長久以來我們就知道,沉溺杯中物的習性具有家族遺傳。對某些人來說,那只不過是給這個複雜習性的昭彰惡名,多添上一筆罷了;但對科學家而言,卻顯示酒癮背後存有某種可以代代相傳的基因組成,讓人容易染上這個毛病。

過去10年來,隨著鑑定及分析基因功能的科技進展,研究人員也越來越能夠掌握像是藥物濫用以及成癮等複雜毛病的生物學根源。他們具備的本事,包括在廣大族群中檢視遺傳的形態,以及調查每個人基因組當中成千上萬個微小變異,因此能夠找出對某人的生理及罹病風險具有或大或小影響力的特定基因。

酒癮與許多其他的人類疾病類似,成因不只一端,自然也不全然由遺傳造成,但基因卻扮演了重要的角色。對於身體與大腦的運作,它們之間以及與個人人生經驗的互動,從而產生了讓人免於或易於上癮的不同作用,基因都有影響。要釐清這些作用是件困難的工作,到目前為止,經鑑定出跟酒癮有關的基因還不滿一打,可確定的是,仍有許多基因有待發現。

這些已知基因的各式變異,對某人是否容易對酒精上癮只有些微的影響力,但由於這些基因變化在人類族群中相當常見,它們還可能影響了飲酒習慣、其他癮頭或不良行為,以及抑鬱與焦慮等毛病。因此,找出參與酒精反應的人類基因,並了解其作用,將使我們更了解許多不同的疾病。如果曉得是哪些生物反應,造成人類對酒精上癮並沉迷其中,也將有助於挑選現有療法及設計新法,以破除這項惡習。

人類變異的線索

人類基因產生了約10萬種不同的蛋白質,每一種不是直接影響了身體與腦子的日常運作,就是調節了其他基因的活性;因此,基因對人體生理的影響,可是巨大無比。在發現了第一個可影響酒精成癮風險的基因之後,基本生理變異與某人是否容易對酒精上癮之間具有強烈相關,就更為清楚了。

數十年前,研究人員著手研究在華人、日本人或其他東亞人士常見的酒後臉紅現象。對飲酒容易臉紅者所做的抽血檢查,發現酒精分解產物「乙醛」的濃度增加了,因而造成了皮膚發熱、心悸及虛弱等不舒服感。到了1980年代,研究人員找到了引起這項反應的禍首,是某個參與酒精代謝反應的酵素:醛脫氫;最終,也發現了攜帶該酵素編碼的基因ALDH1。該酵素的作用是分解乙醛,但在飲酒容易臉紅的人身上,由於該基因DNA編碼的些許變化,使得酵素作用較為緩慢。這些人在飲酒後,會有乙醛在體內堆積;而高濃度的乙醛可能具有毒性。

之後的研究發現,這項ALDH1基因的變異在亞洲人當中相當普遍:44%的日本人、53%的越南人、27%的韓國人、30%的華人(漢人則高達45%)帶有這種變異,然而在歐洲人後裔則屬罕見。可以想見,擁有這種基因變異、造成乙醛代謝緩慢的人,對酒精上癮的風險也較低,可低達1/6,這也是基因變異能讓人免於染上酒癮的例證之一。

此外,也有人研究分解酒精的其他酵素,譬如在酒精轉換成乙醛的過程中,負責第一步反應的醇脫氫(ADH),看它們對酒精成癮的影響力。事實上,醇脫氫是由一整個基因家族製造,其中每個基因都影響了這個酵素的不同性質,但以ADH1及ADH4這兩個基因群對酒精的代謝最為重要。最近,我們對某個歐裔美國人族群所做的研究提供了顯著證據,顯示ADH4基因群當中的變異,強化了該族群成員染上酒癮的風險。至於這些ADH4基因的變異如何影響酒精的代謝,仍屬未知。

酒精成癮的遺傳成因複雜,代表有多重基因的參與。若想要通盤了解造成這個毛病的來龍去脈,必須要先釐清這些基因彼此之間以及與個人環境之間的互動。人相當複雜,造成酒癮的方式也五花八門,特別是在起始的階段,但到了酒癮後期的臨床症狀就都差不多了。因此,在研究酒癮的生物學時,研究人員必須對這個毛病仔細定義,譬如要分辨清楚:患者是真的對酒精產生了依賴,或只是濫用而已,後者在醫學上是較不嚴重的症候。

無論是針對酒精還是其他物質的成癮,一項廣為精神科醫師使用的診定準則,是使用者在過去12個月內,出現至少三項下列症狀:承受得起大劑量、出現戒斷反應、無法控制該物質的使用、想要停用或減量時得耗費心力、花大量時間在這項活動上、放棄其他活動,以及無視身心出現問題仍繼續使用等。符合這些準則的人,通常在其家族中也有多起酒癮的例子。由於有這些人士的志願參與,我們和其他研究人員著手將病人的症狀與其生理根源,以及最終的禍首—基因連在一起。

的確,在尋找可能影響個人酒癮風險的基因時,有個重要的策略是檢視「內表現型」,也就是從外表看不出來但卻可以量測的身體特徵(表現型)。針對患有複雜疾病的人群,研究某些內表現型的型態是否更為常見,可判斷該毛病的風險是否與特定型態有關。這種想法所根據的假設,是內表現型要比行為症狀還更能揭示病症的生物學基礎,因為它們代表的是與基因變化更密切相關的基本身體特徵。雖說這種研究複雜行為的做法,在1970年代就由研究精神分裂症的精神科研究人員提出,但最近以現代工具來評估生物反應以及分析基因資料時,卻更加證明了這項做法的價值。

譬如,腦部的電性活動型態就是種內表現型。研究人員利用置於頭皮上的電極,可以記錄神經的放電型態,是為腦電圖(EEG)。用複雜精密的電腦運算程式來分析這種數據,可以找出可能產生訊號的腦區,從而對當下發生的認知活動,提供更多線索。從腦電圖記錄當中看到的整體腦波,以及對特定刺激的突發神經反應,因人而異,可充當某種神經指紋。這種型態還可能反映腦中興奮與抑制過程間的整體平衡,前者讓神經元對來自其他神經元的訊息反應增強,後者則使其反應較差。

這種電生理的型態具有高度遺傳性,在酒癮患者與非酒癮患者身上表現的特性不同:在酒癮患者的腦中,興奮的程度超越並凌駕於抑制之上。這種不平衡,或稱「去抑制」現象,也可見於酒癮患者的子女身上,並可強烈預見他們日後將出現酗酒以及對酒精的成癮。由此可見,這種神經活性型態可視為一個標籤,代表某種對酒精上癮的生物特質,並可代代相傳。尤有甚者,這種特殊的型態本身就可能指出某種可遺傳的弱點。據信,去抑制現象源自負責判斷及決策的腦區,缺少具有功能的抑制性神經元;少了這種抑制線路的人,可能更容易屈服於來自下層腦區(例如杏仁核)的衝動。

1980年代中,好幾個實驗室得出證據顯示,腦中的電活性能揭露某人的酒癮風險,因此促成了下列想法:積極尋找造成酒癮表現型的相關基因,是可行且值得做的事。在美國國家酒精濫用及酒癮研究院的支助下,「酒癮遺傳學群體研究」(Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism, COGA)於1989年成立,筆者兩人都是其中成員。目前,該群體研究在全美共有八個研究中心,並有數千名酒癮患者及其家人都同意協助這項研究的進行。

尋找酒癮家族聯繫

計畫伊始,位於全美各地的COGA研究人員即著手尋找飽受酒癮之苦的家族。之前的雙胞胎、領養以及家族研究已然指出,酒癮的毛病極具遺傳性。事實上,在整體酒癮風險上,超過50%可歸諸於遺傳因子,因此,家族成員是追蹤特殊性狀以及相關基因的重要資源。

我們詳細面談了1200位尋求治療的酒癮患者及其家屬(總數超過1萬1000人),發現其中有262名患者屬於「深受影響」的家族,也就是說患者的近親當中(父母手足),至少有兩人也遭診斷為酒癮患者。這些家族成員無論有無酒癮,都接受了腦部電生理這種內表現型的測定,患者並進一步接受面談,以便評估與酒癮風險有關、據信也受遺傳影響的其他特質。這些特質包括「好酒量」,亦即要喝下比一般人高出許多的酒精量,才會感覺到酒精的作用;之前出現過重鬱症;還有某些喝酒的記錄,像是曾在24小時內喝下的最大酒量。

這些參與者同時也提供了DNA樣本,可讓COGA的科學家檢查他們每個人的染色體,記下其中特殊的分子特徵;這些特徵有可能當做標籤,標出染色體上具有潛在重要性的區域。在帶有酒癮相關表現型的家族成員身上出現最頻繁的標籤,就代表某染色體區域與某特徵之間,可能具有因果關係。經由這種做法,於1、2、4及7號染色體上都發現了顯著的聯繫,接下來好些年的基因定位工作,更在這些染色體區段確認了好些特定的基因,包括4號染色體上的ADH4與GABRA2,以及7號染色體上的CHRM2。研究不同族群的其他科學家,也提出了酒癮風險與這些染色體區段及基因的相關性報告,證實這些基因在酒癮上可能扮演了重要的角色。

舉個例子,有越來越多的研究顯示,細胞膜上γ胺基丁酸(GABA)的受體蛋白出現某些變化,增加了對酒精成癮的可能性。GABA是哺乳動物神經系統中最常見的抑制性神經傳遞物,可在特定神經元之間傳遞訊息,經由與神經細胞膜上的特定GABA受體結合,以調節神經活性;基本上,其作用是抑制神經元對訊息的反應。這種受體的亞型之一稱做GABAA,是由幾個蛋白質次單體所形成的離子通道,可容許氯離子進入細胞。負責生成GABAA受體次單體之一的GABRA2基因出現的變化,強烈影響了腦電圖的某種內表現型(β波);該種腦波在神經的去抑制上,似乎扮演了重要的角色。

帶有GABA受體的神經元,在大腦的額葉特別豐富,如果大幅降低了此處的抑制作用,可能導致癲癇。因此,癲癇這種病症的藥物治療,一般都是加強GABA的活性,以促進其抑制作用。至於較為局部的GABA抑制作用喪失,據信與行為失控或衝動有關,這是好些精神科疾病的特徵,包括雙相情感性障礙、物質濫用以及慢性行為失調等。由COGA團隊成員進行的研究指出,GABRA2基因的變體與酒癮有關,自從這項發現提出後,至少已經得到四個團隊的證實。有趣的是,GABRA2的變異並沒有改變GABAA受體的蛋白質構造;反之,該變異似乎調節了該蛋白質次單體的製造,而可能降低了具有功能受體的整體數量。

至於GABA受體基因的這種變異究竟如何影響腦中的去抑制作用,相關研究仍在進行中;只不過GABA的活性與酒精上癮之間具有關聯,的確相當合理,因為衝動可是許多酒癮病例的特質,這項特質與某種主要見於男性的早發性成癮特別有關。具有這種成癮毛病的人,一般容易表現出包括問題行為在內的「外向」失調(與焦慮及抑鬱的「內向」失調相反)。因此,就算這種病人沒有進行基因篩檢,只要曉得這種類型的成癮症狀有GABA的參與,也就有助於治療的進行。

【欲閱讀更豐富內容,請參閱科學人2007年第63期5月號】