聊聊科學人

身為老闆長女的病毒學家

實驗室燈光調暗不是為了營造氣氛,而是為了清楚觀察細胞的螢光表現。

撰文/呂怡貞

聊聊科學人

身為老闆長女的病毒學家

實驗室燈光調暗不是為了營造氣氛,而是為了清楚觀察細胞的螢光表現。

撰文/呂怡貞


清晨五點,王家拉開自家店面大門,門外已有一長串排著隊的常客空著肚子在等候,等待一日之計的飲食從王家熱騰騰的包子開始。


店裡,王爸爸揮汗如雨一邊揉著麵團、一邊顧著爐火,一旁王媽媽熟練捏著包子,手沒停過。王家大女兒小菁則在廚房與櫃台穿梭,忙進忙出,招呼客人,送往迎來。「林伯伯早!一陣子沒看到您了,身體還好嗎?今天要吃什麼?」「陳阿姨吃飽啦,今天的包子還可以嗎?」這些客人大多是街坊鄰居或附近眷村的叔伯阿姨,總是笑臉迎人的小菁習慣和每個人聊上兩句。


這是王家的日常生活,家裡的生意每天從清晨營業到深夜,從小菁孩提時到花樣年華,都是如此。身為長女,小菁在上課、念書以外的時間,都會在店裡幫忙。


與病毒初相識


「所以我高中就決定,要考到離家遠遠的大學,這樣假日就不用回去賣包子,可以好好去玩。哈哈!」帶我穿梭30年前台北縣中和一條樸實街巷,進入她年少生活的是清華大學分子與細胞生物研究所副教授、同時也是2016年台灣傑出女科學家新秀獎得主王慧菁。


一臉清秀、雙眼慧黠的她笑著回憶道,從小父親常對她說,做生意實在太辛苦了,希望她以後職業是坐辦公室吹冷氣,看她能言善道又「愛講」,加上當時劉德華主演的電影「法內情」、「法外情」很紅,家裡的店又常有在附近上班的調查局官員光顧,父親因此希望她能當律師或檢察官;而自小成績優異但因重男輕女觀念無法繼續升中學的媽媽,則希望孩子留在台北念師範大學、以後當老師。但是,「我喜歡觀察顏色豐富、會動的東西。」於是王慧菁跑去台南成功大學念生物系。


一進大學,王慧菁並非如脫韁野馬,別人可能計畫「由你玩四年」,但她除了平時努力於課業,假日更是時常待在實驗室,包括在系上教授陳虹樺、中央研究院分子生物研究所研究員趙裕展的實驗室實習。雖然她開玩笑說:「我說過,我追求的是不回台北賣包子。」但從這些課後安排看得出她從學生時期就熱愛科學研究,只是當時還沒有確定自己未來會投身什麼領域。直到看到那個「會動、會發光」的生物。


「餵食蠶寶寶一顆顆像飼料的病毒團塊之後,在紫外光照射下,牠們就發出綠色螢光、整隻亮起來了!」說到這裡,王慧菁的眼神也發亮了,不難想像當時還是大學生的她更是何等驚豔。那是趙裕展在1996年發表於《自然》的研究成果,利用昆蟲桿狀病毒做為基因轉殖的載體,讓家蠶成為表現重組基因工程蛋白質的工廠。那也是王慧菁與病毒的初相識。


展開與病毒纏鬥之路

從蠶寶寶吃下病毒到全身發亮,「中間到底發生什麼事?」這個疑問引領她進入微生物及免疫學研究所就讀,並在碩一就直升博士班。

攻讀研究所時,王慧菁嚴格要求自己成績名列前茅,為的是爭取獎學金。王慧菁的父親在她大學時因病過世,家中經濟全由母親一人扛起,除了王慧菁,還有三名弟妹在學,有了獎學金,可稍微減輕家中負擔。然而當時所裡有個不成文規定,獎學金必須與所有同學均分,王慧菁感到十分為難。幸好,指導教授蘇益仁相當照顧學生,盡力從研究經費中撥出最大額度獎學金給表現優異的學生,王慧菁因此能在沒有經濟壓力下,心無旁騖做她喜歡的事,也就是科學研究。「我非常感謝他。這對我非常重要。」

不僅如此,蘇益仁的言教與身教也影響王慧菁甚深。蘇益仁是病理部醫師,臨床事務十分繁忙,但對科學研究還是充滿熱情與堅持。蘇益仁專門研究肝炎病毒,平時他會大量觀察病人檢體、累積對疾病的認識,也敦促學生重視檢體,如同他常說的:「秘密就在檢體裡。」王慧菁表示,醫師在第一線面對病人,病人的檢體直接反映疾病本身,這與基礎研究思考和解決問題的方向不同,對疾病發展會有較完整的概念。

王慧菁記得第一次看到病人的檢體時,「就是震撼!」在特殊染色下,她看到正常肝細胞旁邊出現鮮紅醒目的群聚細胞,這些是表現B型肝炎病毒表面抗原的肝細胞,具毛邊、細胞質呈糊狀,細看像一條條紅色毛毛蟲,在組織內有的零星分佈,有的則整片擴散、張牙舞爪地蔓延。這些稱為「毛玻璃細胞」,蘇益仁首度發現有一半以上肝癌病人肝臟會呈現這樣的細胞,而且隨病程拉長數量遽增,他認為這類細胞很可能是發展成癌細胞的前驅細胞。

王慧菁跟隨蘇益仁研究毛玻璃肝細胞,博士班期間她與團隊發現,在肝癌患者的毛玻璃肝細胞中具有較高表現的突變病毒株,其中特別是PreS2突變,帶有此突變蛋白的基因轉殖鼠在兩年內會形成肝癌,而具PreS2突變的肝細胞在形成肝癌前已產生許多病變,例如細胞核變多、細胞因多核而變得異常肥大。王慧菁隨後發現並證明,PreS2突變蛋白會堆積在胞器內質網上,使內質網產生氧化壓力,進而損害細胞DNA,同時也會影響內質網的鈣離子調控,進而誘發細胞中心體合成與複製,最後促進小鼠肝細胞癌化。相關研究王慧菁以第一作者身分發表在《肝臟學》及《美國病理學期刊》。

其實王慧菁最初研究之路並不順遂,一路「做壞了」三、四種病毒,實驗室研究的病毒幾乎都嘗試過,結果都不如預期。之後,帶PreS2突變的基因轉殖鼠也是養了兩年仍看不出病徵,一度以為又是一次失敗的經驗。最後王慧菁毅然決定犧牲所有小鼠,解剖後才發現這批小鼠的肝臟已生滿腫瘤(肝果真是沉默的器官),這才讓「PreS2突變增進肝細胞的轉型與癌化」的假設獲得驗證,並加快後續研究進展。王慧菁表示,那段時間心情雖有起伏,但看著病人的檢體,便會與病人產生連結,使命感油然而生。「我知道自己在做的事將來應該會對病人有用、對人類有益。身為病毒學家,『解決某種病毒』是畢生職志。」有崇高理想在前方引領,中途出現絆石遂成為必然,甚至顯得微不足道。


看染色體在跳舞、製作細胞動作片


帶有PreS2突變到演變成肝癌,中間又發生什麼事?想要拼湊出完整的故事,最好方法就是「讓細胞演給你看」,也就是直接觀察活細胞的生活史,然而當時台灣沒有這樣的技術。

2006年,王慧菁遠赴德國馬克士普朗克生物化學研究所教授尼格(Erich A. Nigg,現任瑞士巴塞爾大學生物中心主任)的實驗室做博士後研究,學習活細胞顯微攝影技術。

尼格團隊主要研究細胞在進行有絲分裂時染色體複製與分離的情形,這也讓王慧菁有機會接觸到一些重要的有絲分裂調控蛋白,並且一睹由活細胞主演的「動作片」。一般細胞平均24小時分裂一次,前面23小時看似靜止,在最後一小時染色體才開始分離、排列、拉開,最後變成兩個序列。「這就像是文藝片和動作片的差別,我個人偏好動作片。」

在這段期間,王慧菁不只學習如何製作細胞動作片,她還幫助實驗室拿到德國的國家型計畫,甚至當尼格被挖角到瑞士巴塞爾大學生物中心時,尼格從實驗室數十位博士後研究員中延攬兩位與他一同前往,王慧菁就是其中之一,除了身兼計畫主持人,她也負責設立該中心的光學影像核心實驗室。

2010年,由於家庭因素,王慧菁放棄瑞士的公職回到台灣,於清華大學任教。回國後她立即在清大生物醫學科技中心建置與德國同規格的活細胞顯微攝影技術相關設備,也嘗試結合在腫瘤病毒以及細胞有絲分裂兩個領域的研究,相關研究成果刊登於《自然.通訊》、《細胞科學期刊》、《普通病毒學期刊》、《腫瘤標靶》、《癌症發生》等期刊。其中,她發現B型肝炎病毒如何調控肝細胞的有絲分裂,進而促使多倍體及非整倍體肝細胞(肝癌細胞前驅細胞)形成。

另一方面她也接續在德國與瑞士的研究。尼格團隊過去發現,剔除癌細胞的有絲分裂調控蛋白Sgo1(由日本人發現,日文有「守護神」之意)基因,會使癌細胞凋亡;王慧菁則探究Sgo1在肝細胞的作用表現,發現Sgo1在正常肝細胞幾乎不表現,且剔除該基因對細胞影響不大,在肝癌細胞則為數眾多,而且剔除該基因會導致癌細胞凋亡,證明Sgo1對肝癌細胞是重要的調控因子,未來他們將發展以Sgo1抑制劑做為肝癌標靶藥物。

尼格團隊研究的另一種蛋白PICH,與自我複製後的姊妹染色體分離有關,他們發現,剔除正常細胞的PICH基因後,姊妹染色體分離時會藕斷絲連,即分離後又接回,進而產生異常染色體;王慧菁則進一步證明,PICH能夠輔助拓撲異構?-II(topoisomerase-II)解開著絲點上DNA的纏繞結構,以確保姊妹染色體分離過程中不會因為DNA纏繞而損失遺傳訊息,並且可做為染色體分離異常的指標。


頭家的女兒


描述這些研究成果,王慧菁表現出科學家對學術執著、為人群付出的謙虛態度,但談到一件事,她顯得自信滿滿,精確來說,是洋洋得意。

建置實驗室是她個人興趣及人生成就感來源之一。第一間是協助蘇益仁在成大建立分子生物實驗室,從實驗桌椅、陳櫃、水槽、離心機、冰箱、拉水電管線等,一手包辦;之後到德國和瑞士,她還自告奮勇協助老闆尼格採購、配置並組裝價格不斐的顯微鏡,「我喜歡掌握巨額資金、運籌帷幄的感覺。而且我很會殺價,省下來的錢再用回研究上,這是最大動力。」截至目前,在她手中從零開始、從無到有已「生出」六間實驗室。

談到德國經歷,尼格有一次與王慧菁聊到,每年有上百名各國博士人才搶著進去他的實驗室,為何當年獨挑王慧菁?2004年,他受邀來成大演講,期間也不乏向他遞履歷、介紹個人研究成果者,但他記得在一場飯局中,年輕的王慧菁對某位教授的想法有所質疑,並當場提出反駁,這讓他印象深刻,覺得王慧菁會挑戰權威,表示她有獨立想法並勇於表達,這在亞洲人並不常見。

這些人生經歷聽起來可歸結為「積極」,但在王慧菁身上似乎還受更深層的因素影響。從小在做生意的家庭長大,買賣交涉,她游刃有餘,與叔伯阿姨等長輩交流,她習以為常,待人接物,她總是親和、無所畏懼。

就算是幾星將軍或達官顯貴,他們也是排著隊、吃著平民餐點,在疾病面前也渴求生存希望。不論是遞出手中的一顆包子,還是解決人體內難纏的病毒,在乎的都是人們的生活。


王爸爸覺得做生意很辛苦,但這些點滴讓小菁成長。現在的王慧菁教授不僅實現父母的願望(成為辦公室有空調的老師),她也從事自己喜歡且具深遠職志的工作──對人類健康有所貢獻。



王爸爸一定感到很驕傲。


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