健康與科學

鐮狀細胞疾病的逆向思維

說到尋找基因來治癒這種致命的血球疾病,有時候負負是可以得正的。

撰文/溫特勞布(Karen Weintraub)
翻譯/黃榮棋

健康與科學

鐮狀細胞疾病的逆向思維

說到尋找基因來治癒這種致命的血球疾病,有時候負負是可以得正的。

撰文/溫特勞布(Karen Weintraub)
翻譯/黃榮棋


美國波士頓的九歲小女孩哈瑞斯,從雙親身上遺傳到導致鐮狀細胞疾病的突變基因,這是一種令人體力衰弱、有時還會致命的疾病。她從雙親各自得到一個突變基因,哈瑞斯身體製造的血紅素是有問題的(紅血球中的血紅素分子,負責把氧氣從肺部輸送到全身各處組織)。異常的血紅素讓圓形的紅血球變成新月形或鐮狀,造成紅血球凝集,因而妨礙了氧氣輸送。隨之產生的生理災難稱為「鐮狀細胞貧血」,令人疼痛難忍,需要緊急治療才能避免致命的中風或器官衰竭。


但這名愛穿閃亮鞋子、身體彈性不錯的小學四年級女生,會跳舞、體操,也能上學,完全看不出有任何健康問題。哈瑞斯運氣會這麼好,是因為她還遺傳了另一個基因突變,讓她的紅血球不容易產生異常形變。這種基因突變的不尋常組合,讓她至今仍未發生過鐮狀細胞貧血,而且她的醫師相信,她可能終生都不會受到鐮狀細胞疾病的危害。數十年來醫學界已知,有些如哈瑞斯這樣的小孩,具有不尋常的基因突變可以對抗鐮狀細胞的影響。研究人員希望讓每位罹患鐮狀細胞貧血的患者,都能重現這種負負得正的生理現象。


這種代償治療並非治癒疾病,但對全球每年出生的30萬名通常活不過童年、罹患鐮狀細胞疾病的嬰兒而言,卻能挽救他們的生命,對美國七萬名以上的患者而言,也能讓他們的生活品質改善很多。研究人員正開始試驗利用遺傳工程新技術來精準改變或修飾特定基因,比起矯正鐮狀細胞的原始突變,提供代償機制容易許多。很多生技公司與醫學研究機構正在探討鐮狀細胞疾病的新療法,諾華生技公司便是其中之一,任職於諾華的克里克史坦因(Lloyd Klickstein)說:「基因剪輯技術具有改變遊戲規則的潛力,並帶來真正的革命性療法。」


殺不死人的,讓人更強壯


就一種威脅幼童生命的疾病而言,鐮狀細胞疾病會這麼普遍,頗令人訝異。基因突變如果使人活不過童年,病患就無法結婚生子並把基因傳給下一代。但若只遺傳到雙親之一的突變基因,多少可以保護子代免於生命威脅而存活下來,那就可以解釋其普遍性了。英國科學家霍爾丹(J.B.S. Haldane)在1940年代末期指出,這種血紅素變異的遺傳,常見於瘧疾盛行的赤道區域。對此他提出了一種假說,幼童若只帶有一個血紅素的基因突變,不會造成重大問題,而且可能比正常孩童更能對抗瘧疾,因此得以存活下來並把基因傳給下一代。


後來的研究,部份證明了霍爾丹的假說是正確的,攜帶一個鐮狀細胞基因的人雖然也會感染瘧疾,但比沒有攜帶這種疾病基因的人,更不容易死於瘧疾;不過我們還不清楚血紅素的改變為何有保護作用。相反地,對於攜帶兩個鐮狀細胞基因會致命的原因,研究人員卻相當清楚。


血紅素分子由四個次單元組成:最常見的組合是一對相同、名為α-球蛋白的蛋白質與另一對名為β-球蛋白的蛋白質。每一個次單元都包含一個含鐵的構造,正常狀況下會抓取或釋出一個氧分子,因此每個血紅素分子可以攜帶最多四個氧分子。帶有一個鐮狀細胞基因的人,會製造一個正常與一個異常的β-球蛋白;而從雙親身上遺傳到兩個鐮狀細胞基因的人,製造的兩個β-球蛋白都是異常的。


氧氣不足時,異常的β-球蛋白會相互結合。由於結合得很緊,導致其餘血紅素分子會與其他受到類似影響的分子結合在一起,變成長鏈狀的血紅素分子,進而把紅血球扭曲成鐮狀,造成鐮狀細胞貧血。達納-法伯/波士頓兒童癌症與血液疾病中心的西尼(Matthew Heeney)說,這些畸形分子就像塑膠袋裡的鐵釘,會戳破紅血球。異常血紅素穿破紅血球後,紅血球的壽命會從原本的120天縮短到少於20天;但身體補充紅血球的速度跟不上失去紅血球的速度,因而造成貧血讓組織無法得到充足氧氣,於是組織受損引起發炎反應,對血管與組織造成進一步傷害。


治療新概念:關閉比修復容易


目前已知唯一能治癒鐮狀細胞疾病的方法是骨髓移植,但骨髓移植所費不貲,需要的醫療專業程度只有富裕國家才有,而且只有當患者的兄弟姊妹是健康的,才能提供匹配的組織進行移植。不過還有另一種可能性,那就是胎兒血紅素。


胎兒血紅素由於結合氧氣的能力很強,可以在胎盤裡從母親攜帶氧氣的血紅素搶到氧氣。胎兒血紅素的製造能力,通常在新生兒出生不久後開始降低,紅血球的含氧量也因此減少。從雙親各自遺傳到鐮狀細胞基因的小孩,紅血球在出生後幾個月就會開始變成鐮狀,症狀也會開始出現。有趣的是,大多數成年人,不管是健康人還是鐮狀細胞疾病的患者,血紅素會有1%來自胎兒血紅素。但哈瑞斯的血紅素含有20%的胎兒血紅素,含量之高,足以繼續保護哈瑞斯。胎兒血紅素提供紅血球充足氧氣,即使血紅素異常也不會致病。


新的治療概念是喚醒胎兒血紅素基因,但這要先抑制讓胎兒血紅素基因停止運作的基因。為什麼這個相當於讓鐮狀細胞疾病的患者得到第二個基因突變的方法,會比修復鐮狀細胞基因突變可行呢?這是因為現階段的基因工程技術,關閉基因比修復致病DNA分子上的單一突變來得容易許多。


達納-法伯/波士頓兒童癌症與血液疾病中心的研歐金(Stuart Orkin)長年研究鐮狀細胞基因突變,最近他在製造血球的幹細胞DNA中找到一個確切位置,利用基因剪輯技術可永久製造胎兒血紅素。歐金及同事透過誘發這種突變,找到了負負得正的方法。山加莫生物科學公司與生物基因公司合作,正加緊腳步利用鋅指蛋白這種分子剪刀來剪輯歐金建議的部位。克里克史坦因說,諾華也希望用CRISPR/Cas9來做同樣的事情。


其他生技公司則在探討基因安全植入人體的可能性。藍鳥生技等公司利用病毒植入抗鐮狀細胞基因,誘使製造血球的幹細胞合成健康的血紅素。藍鳥生技首席醫務執行長戴維森(David Davidson)說,一名病重的13歲法國男孩接受治療後,一年來狀況還不錯,沒出現鐮狀細胞貧血,也不需要止痛劑。藍鳥生技已在美國展開臨床試驗,進一步探討這種療法。


高風險的艱難選擇

不過這些療法風險都很高,患者必須接受化療,消滅製造異常血紅素的幹細胞,讓製造正常血紅素的幹細胞有機會出頭。這些療法雖然比骨髓移植適用更多人,但療法本身就會傷害身體,在治療後幾年可能會罹癌,而且幾乎所有患者都會因此不孕。父母要為子女做這些選擇,同樣十分困難。

舊金山的全球血液治療公司則研發了一種藥物gbt440,具有基因療法的療效而且不會有副作用。gbt440的功能是讓氧氣結合到α-球蛋白的時間延長,以此讓突變的血紅素不會互相結合。只要氧氣晚一點從α-球蛋白釋放出來,就可以阻止β-球蛋白因為靠得太近而結合,尤其是在最容易產生鐮狀形變的微血管。全球血液治療公司預期在今年下半年展開臨床試驗。

鐮狀細胞的研究先驅、達納-法伯/哈佛癌症中心的榮譽院長內森(David G. Nathan)說:「對未開發國家來說,這種病是個負擔。」對美國病患而言,罹患鐮狀細胞疾病令人活得辛苦且不安;但對開發中國家的患者而言,內森說:「那無疑是一種災難!」


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